重要研究。法国巴斯德所Asier Sáez-Cirión在Med上发表了一项异常重要的HIV治愈研究。看了这篇文章发表后我很欣慰。整整十年前，Sáez-Cirión来西雅图开CROI 2015，他报道了第一个HIV治疗后控制（PTC）队列VISCONTI队列的一个机制，即NK在PTC中作用。我跟他聊了很久（http://t.cn/A6dNldpK）。他当时报道了HLA和KIR基因型对VISCONTI的重要作用。

HIV治愈开发最重要的途径，也是我从有微博起就反复说的，就是要让慢性感染者在停药（ART）成为治疗后控制（PTC）即功能性治愈，而寻找让患者成为PTC的方法是HIV治愈开发的关键。目前认为免疫治疗方法是主要途径。曾介绍过，我在过去9年参与过四种免疫治疗方法实现HIV — TLR7激动剂（小分子）、生物分子biologics、CAR-T和治疗性疫苗（http://t.cn/A6BGuExA）。但实际上，我开发的小分子和生物分子都是以诱导NK细胞应答为目标的。而之所以想到NK细胞，很大程度是受到了Sáez-Cirión在2015年CROI报道的启示。实际上，Dr. Fauci在2005年就发表过综述，探讨NK在HIV感染控制中的作用（http://t.cn/A6dNldpo），因此，我在他实验室LIR的时候，我研究的biologics诱导NK细胞应答从而治愈HIV也是他的兴趣，这也是受Sáez-Cirión 2015年CROI报告的启发。这个报告是我多年在工作中引用的。

这项研究从CROI 2015到现在，历时10年，终于被发表。在VISCONTI研究中发现HLA-B*35等位基因型在PTC群体中显著富集。在PRIMO队列中，携带HLA-B35等位基因的HIV感染者在原发感染期(PHI)启动抗病毒治疗(ART)后，相较携带HLA-B27/57/58等保护性等位基因的个体，在治疗中断(ATI)后显示出更显著的病毒抑制维持能力。

PTC群体中富集独特的MHC基因型组合——HLA-B*35与Bw4TTC2基因型（特征为HLA-B蛋白-21位苏氨酸及HLA-C蛋白C2结构域）。该组合通过KIR受体促进NK细胞功能成熟，与治疗中断后病毒控制能力显著提升相关。PTC携带更高频率的KIR Bx基因型（以激活型KIR基因为主），区别于抑制型为主的KIR AA基因型。这些个体的NK细胞呈现强细胞毒性表型（CD16⁺CD56dim、KIR3DL1/S1⁺CD57⁺），而这些亚群在常规ART治疗者中罕见。Ex vivo实验显示PTC来源的NK细胞具有增强的抗HIV活性，提示其功能性病毒控制作用。研究认为HLA-B*35可能通过LILRB2结合形成免疫耐受微环境，降低T细胞活化，有助于治疗中断后病毒储存库保持静默。早期ART可能“冻结”急性感染期形成的优势NK细胞特征，促进记忆样NK细胞应答，增强对病毒反弹的快速控制能力。

与依赖CD8 T细胞应答及HLA-B*57/27等位基因的精英控制者(HIC)不同，PTC群体展现全新的HIV控制机制。研究凸显基于NK细胞的治疗策略（如过继转移治疗、受体调控）在实现功能性治愈中的临床潜力。

实际上，我也多次介绍过，找到使患者成为PTC的要点是找到已有PTC的生物标记物（biomarker），即免疫相关标记物（immunologic correlates）。NK细胞表型很可能是PTC biomarker之一，因此，继续研究它们意义重大。