华人揭示暴饮暴食的关键机制，为肥胖治疗打开新大门
2025年6月5日，德克萨斯大学西南医学中心张召团队（寻禹、蒋怡翱为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：GPR45 modulates GαS at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake 的研究论文。
该研究表明，G蛋白偶联受体（GPCR）GPR45在调控进食行为中发挥关键作用，GPR45负责将关键信号分子Gas转运正确的位置——大脑神经元的初级纤毛（primary cilia）。这一定位过程一旦失效，饱腹信号链条随之中断，会让大脑误认为身体处于饥饿状态，触发持续进食，最终导致肥胖。
神经元上的初级纤毛（primary cilia）这种天线状结构在大脑的能量平衡调控中发挥着关键作用。在下丘脑室旁核（PVH），这些纤毛中存在黑皮质素-4受体（MC4R）和腺苷酸环化酶3（ADCY3），这两种蛋白都与肥胖有关。
为了加快发现与能量平衡有关的基因，研究团队对小鼠进行了随机诱变的正向遗传筛选，随后进行了自动化连锁分析（automatic meiotic mapping）。通过这种方法，研究团队发现了多个与初级纤毛（primary cilia）相关的基因——初级纤毛是大多数神经元表面伸出的微小天线状结构。
破坏纤毛功能的遗传性疾病常常会导致肥胖。MC4R 及其下游信号传导介质 ADCY3 均定位于神经元纤毛，它们在纤毛上的错位会导致肥胖。然而，黑皮质素信号在纤毛内发挥作用的机制以及纤毛功能障碍如何导致肥胖，目前尚不清楚。
研究团队在基因筛选中发现了两个与肥胖相关的突变——expansive、extensive，它们是由孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）Gpr45 基因中不同的错义突变所导致的。在小鼠中敲除 Gpr45 基因会导致肥胖，证实了这两种突变都会导致功能缺失。
进一步分析显示，Gpr45 的缺失并没有影响能量消耗或运动，而是导致小鼠进食量增多，而将它们的进食量控制在与对照组小鼠相同的水平，则可使其肥胖表型恢复正常。
Gpr45 mRNA 在下丘脑室旁核（PVH）中高度表达，而 PVH 是调控进食的关键神经中枢。Gpr45 在 PVH 中缺失，或在表达 MC4R 的神经元中的缺失，都会导致肥胖。
研究团队发现，GPR45 蛋白在培养细胞和 PVH 神经元中均仅定位于初级纤毛，其在纤毛中的定位由纤毛运输的关键衔接蛋白TULP3所介导。
GPR45的过表达导致刺激性G蛋白亚基Gαs在纤毛中积累，而该亚基在纤毛中的正常含量通常很低。相比之下，Gpr45基因敲除小鼠的 PVH 中纤毛Gαs水平降低。此外，由GPR45运输的Gαs在刺激 ADCY3方面具有活性，从而增加了纤毛中局部 cAMP的水平，这与细胞质中的 cAMP 库是不同的。
在PVH中，大多数 MC4R纤毛也显示出 GPR45 的存在，而 GPR45 与 MC4R 的共表达增强了 Gαs 的转位和纤毛内 cAMP 的生成。GPR45 和 ADCY3可能在相同的信号通路中发挥作用以调控进食，因为在缺乏 ADCY3 的小鼠中，Gpr45 的缺失并未进一步加重肥胖。此外，无论是 expansive 还是 extensive 突变，都破坏了GPR45 的纤毛定位，并损害了其运输Gαs以及提高纤毛内cAMP水平的能力。
该研究表明，GPR45 是一种关键的纤毛GPCR，通过调 PVH 中的纤毛Gαs信号传导来控制食物摄入。与典型的GPCR不同，GPR45 将 Gαs 转运至纤毛，激活纤毛内的 ADCY3，从而产生 cAMP、抑制食欲。当GPR45功能缺失，就无法将Gαs转运进纤毛，也就无法激活 ADCY3，饱腹信号链路中断，让大脑以为处于饥饿状态，驱动持续进食。也就是说，GPR45的定位功能而非信号转导本身，是其调控食欲的关键。
鉴于人类 GPR45蛋白与小鼠的同源蛋白的序列相似度很高，且 GPCR具有很高的成药性（FDA批准上市的药物中超过三分之一以GPCR为靶点，GLP-1类减肥药同样属于该类别），这项研究为开发新型抗肥胖疗法提供了新思路和新靶点。