#健闻登顶计划##肥胖# 单一蛋白质过表达使肥胖小鼠寿命延长26%！德克萨斯大学西南医学中心的科学家发现，仅在成年雄性小鼠的脂肪组织中激活成纤维细胞生长因子21（FGF21），可使其在持续高脂饮食喂养下延长寿命，且未出现此前相关研究中观察到的生长减缓或骨密度降低问题。

肥胖影响着约35%的65岁以上美国人群，而衰老与超重共同作用会增加胰岛素抵抗、脂肪肝及其他慢性疾病的风险。FGF21是一种主要由肝脏产生的激素，因其能调节哺乳动物多个组织的代谢而备受关注。早期研究发现，FGF21可改善胰岛素敏感性、减少肝脏脂质堆积，并参与长寿相关的信号通路。

此前的小鼠模型中，从出生起持续表达FGF21蛋白会导致发育异常（如侏儒症），这使得其临床应用价值存疑。发表于国际生命科学顶尖刊物《细胞 代谢》的论文中，研究人员构建了可通过强力霉素诱导、脂肪细胞特异性FGF21过表达的小鼠模型，以验证成年脂肪来源的FGF21能否在慢性高脂饮食下延长寿命并改善代谢健康。

实验选用10-12周龄的雄性转基因小鼠，每组生存分析涉及64-84只动物。所有小鼠均接受高脂饮食，并补充强力霉素以激活FGF21生成的转基因。

研究人员对小鼠进行基因改造，使其携带两种遗传组件：一种是驱动反向四环素反式激活因子的脂联素启动子，另一种是在四环素响应元件控制下编码FGF21的独立构建体。

当小鼠食用富含强力霉素的高脂饲料时，该系统会选择性地在脂肪组织（包括附睾白色脂肪、皮下白色脂肪和棕色脂肪沉积）中诱导FGF21表达。

追踪了体重、食物摄入量、间接量热学、葡萄糖和胰岛素耐受性、血清脂质谱、肝脏组织学、骨骼测量、流式细胞术检测的免疫细胞组成，以及神经酰胺和鞘脂的脂质组学分析。平行的脂联素敲除队列探讨了激素的相互作用。

结果显示，中位生存期约延长26%。脂肪细胞特异性FGF21过表达的小鼠中位生存期为2.225年，而对照组为1.765年，部分个体寿命长达3.30年。

年轻转基因小鼠早期出现能量消耗和运动活性增加，而老年小鼠则保持了更好的胰岛素敏感性、更低的空腹血糖，以及血清甘油三酯和胆固醇水平的降低。转基因组体重显著更低，瘦体重比例相对脂肪量增加，且没有骨丢失或胫骨长度缩短的证据。

组织学评估显示，肝脏脂肪变性减少，内脏脂肪沉积中的脂肪细胞更小，炎症性冠状结构更少。附睾白色脂肪组织的流式细胞术分析表明，促炎型M1样巨噬细胞减少，抗炎型M2样巨噬细胞增加。定量脂质组学显示，内脏脂肪和血清中神经酰胺物种C16、C18、C20、C22和C24:1的浓度显著降低。在脂联素敲除小鼠中的额外分析证实，即使缺乏脂联素，神经酰胺的减少仍然存在。

作者总结道，成年期特异性在脂肪组织中升高FGF21可带来广泛的代谢改善，既能抵御肥胖诱导的炎症和神经酰胺积累，又能在不损害生长的情况下延长寿命。

但肥胖小鼠中观察到的26%寿命延长如何转化到人类身上仍不明确。