人体通过肠道免疫控制预防肥胖
2025年3月14日，西湖大学医学院陶亮团队、郑钜圣团队，联合中山大学陈裕明团队在《Nature Metabolism》发表研究型文章“Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control”深入研究探讨AAA代谢物 4-羟基苯乙酸（4HPAA）通过免疫调控（非能量代谢）发挥作用。
文章结论：
1. 口服 4HPAA、3HPP 和 4HPP 可减少小鼠的体重增加研究通过对大型中国纵向队列（广州营养与健康研究）的分析发现，血清中多种肠道微生物芳香族氨基酸（AAA）代谢物与体脂积累存在显著关联。其中，4 - 羟基苯乙酸（4HPAA）是与全身脂肪百分比及躯干、安卓型、妇科型等不同身体区域脂肪积累呈负相关的关键代谢物，且与血液总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平也呈负相关。此外，苯丙氨酸、酪氨酸、5 - 羟色氨酸、色氨酸等 AAA 代谢物均与体脂积累负相关，而 4 - 羟基苯丙酮酸则呈正相关。这表明 AAA 代谢通路在人体脂肪调节中具有重要作用。
2.4HPAA 及其类似物可预防高脂饮食诱导的肥胖
动物实验证实，口服 4HPAA、3 - 羟基苯丙酸（3HPP）和 4 - 羟基苯丙酸（4HPP）能显著减少高脂饮食（HFD）小鼠的体重增长和脂肪积累，降低体脂百分比，且对正常饮食小鼠无影响。这些代谢物可减轻 HFD 引起的脂肪细胞肥大（包括棕色和白色脂肪组织）和肝脂肪变性，降低血液总胆固醇和低密度脂蛋白水平。长期处理后，还能改善 HFD 小鼠的胰岛素抵抗。而结构相似的酪醇无此效果。
3.肠道是代谢物发挥抗肥胖作用的关键靶标
腹腔注射 4HPAA 或 3HPP 无法减少 HFD 小鼠的体重增长和脂肪积累，仅 3HPP 对肝脂肪变性有轻微改善。检测发现，4HPAA 在小鼠结肠内容物中浓度较高，而在血清和小肠内容物中较低，表明其主要作用于肠道黏膜，而非通过血液循环作用于肝脏、脂肪等远端器官。这一发现颠覆了 “代谢物通过全身循环发挥作用” 的传统认知。
4.代谢物通过抑制脂质吸收和调节肠道免疫发挥作用
转录组分析显示，4HPAA 处理使 HFD 小鼠结肠中脂质吸收和代谢相关基因（如 Cd36、Scd1）表达下调，同时上调 B 细胞相关免疫反应基因。4HPAA 能减轻 HFD 引起的肠道慢性炎症，改善上皮完整性，减少炎症细胞浸润和滤泡淋巴增生，降低血清 IL-17A 等炎症因子水平。这些结果表明，代谢物通过抑制肠道脂质吸收和缓解炎症实现抗肥胖作用。
5.代谢物通过调节固有淋巴细胞发挥作用
免疫细胞分析发现，4HPAA 处理显著减少 HFD 小鼠结肠中的 ILCs，而 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等无明显变化。通过免疫缺陷小鼠模型（Rag2⁻/⁻、IL2rg⁻/⁻、Rag2⁻/⁻IL2rg⁻/⁻）证实，T 细胞和 B 细胞并非 4HPAA 发挥作用的关键，而 IL2rg⁻/⁻（缺乏 ILCs）和 Rag2⁻/⁻IL2rg⁻/⁻小鼠对 4HPAA 更敏感，表明 ILCs 与 4HPAA 在体重调节中存在拮抗作用。
6.代谢物作用不依赖肠道菌群结构改变
短期和长期实验表明，4HPAA、3HPP 和 4HPP 处理未显著改变 HFD 小鼠的肠道菌群组成，HFD 组菌群结构相似且与正常饮食组差异显著。抗生素耗尽肠道菌群后，这些代谢物仍能发挥抗肥胖作用，说明其作用不依赖菌群结构。此外，从瘦人体分离的阿根廷梭菌可产生 4HPAA 和 3HPP，口服能减少伪无菌小鼠体重增长，提示其可能作为抗肥胖益生菌。