控糖瘦身还保肌肉的新疗法
近日，瑞典卡罗林斯卡医学院联合斯德哥尔摩大学的研究团队研发出一种全新的β2肾上腺素能受体（β2AR）激动剂。该药物通过选择性激活GPCR激酶（GRK）信号通路，在动物实验中表现出卓越的降糖和减重效果，同时避免了传统β2AR激动剂常见的心血管副作用。
这项发表于《细胞》（Cell）杂志的成果，为代谢性疾病的治疗提供了全新思路。
随着2型糖尿病及其相关代谢紊乱在全球范围内快速蔓延，预计到2030年将影响全球7%的人口。近年来，GLP-1受体激动剂等新药不断涌现，但这类药物在减脂的同时往往伴随着肌肉流失的问题。正因如此，科学家们不断寻求新的治疗策略，重新关注传统药物靶点的潜力。
G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体最大的膜蛋白家族，是药物研发的重点。GPCR不仅能与G蛋白结合，还能偶联GPCR激酶（GRK）。β2AR作为GPCR家族成员，是哮喘、心血管疾病和慢阻肺等多种疾病的重要靶点。值得一提的是，β2AR激动剂有一项独特优势：它能通过GRK2依赖、胰岛素非依赖的方式提升肌肉对葡萄糖的摄取。
由于2型糖尿病患者的骨骼肌葡萄糖摄取能力减弱，科学家们看到了利用β2AR激动剂开发口服药物、替代注射型肠促胰素类似物的可能性。然而，传统β2AR激动剂会系统性激活G蛋白，刺激cAMP生成，可能引发心率升高、心肌收缩力增强和心律失常等副作用，长期使用还会导致受体下调，因此并不适合血糖管理。
相比之下，GPCR的偏向性激动为开发更安全的药物提供了新方向。本次《细胞》研究中，斯德哥尔摩大学团队探索了儿茶酚胺类分子在促进葡萄糖摄取的同时，抑制cAMP生成和受体下调的能力，并通过理性设计开发出具有2型糖尿病治疗潜力的GRK2偏向性β2AR激动剂先导化合物。
机制研究表明，该先导化合物可通过激活GRK2/mTORC2信号通路，增强骨骼肌GLUT4介导的葡萄糖摄取。在糖尿病和肥胖动物模型中，这一化合物显著改善了肥胖、高血糖、胰岛素敏感性、耗氧量、能量消耗和胰岛结构等多项代谢指标。在糖尿病性肌萎缩动物模型中，长期用药不仅改善了代谢，还提升了肌肉质量。
更值得关注的是，该先导化合物几乎不会增加心肌收缩力、心脏病变或心肌肥厚的风险，安全性表现突出。与GLP-1类药物利拉鲁肽联合使用时，还能逆转GLP-1疗法引起的瘦体重下降。
在1期临床试验中，该化合物展现了良好的药代动力学特性和耐受性，进一步证明了其作为新疗法的潜力。
该研究通讯作者、斯德哥尔摩大学分子生物科学系Tore Bengtsson教授表示：“我们的研究指向一个全新方向，即在不损失肌肉质量的前提下改善代谢健康。肌肉对2型糖尿病和肥胖症的影响巨大，而且其质量与寿命密切相关。”
这项研究不仅为2型糖尿病患者带来了潜在的口服替代治疗，还开辟了靶向GPCR非经典信号通路的新药开发思路。