SANA减重新靶点超强燃脂
近日，乌拉圭巴斯德研究所团队在Nature metabolism发布了一篇题为“A nitroalkene derivative of salicylate, SANA, induces creatine-dependent thermogenesis and promotes weight loss”的论文，该团队开发了一种新型小分子药物SANA（水杨酸盐衍生的硝基烯烃化合物），通过独特的代谢调节机制展现出治疗“糖脂代谢紊乱”的潜力。研究团队最初旨在开发抗炎药物，却意外发现其衍生物可显著改善饮食诱导的肥胖。作为阿司匹林的前体分子，水杨酸盐本身具有良好的安全性基础，这为SANA的临床转化提供了优势。
在动物模型中，SANA展现出明确的抗肥胖作用：当高脂饮食喂养小鼠时，SANA干预完全抑制了体重增长，对照组8周内体重增加40%-50%，而SANA组无显著增长；对已肥胖小鼠给药3周后，其体重下降20%，同时伴随血糖降低、胰岛素敏感性改善及肝脏脂肪沉积（肝脂肪变性）的缓解。机制研究表明，SANA特异性作用于脂肪组织，通过激活“肌酸无效循环”促进非战栗产热。与传统产热途径不同，其作用不依赖于线粒体解偶联蛋白UCP1，而是通过增强脂肪细胞线粒体呼吸，促使肌酸反复磷酸化与去磷酸化，消耗ATP并以热能形式释放能量。在UCP1基因敲除小鼠中，SANA仍能激活产热，证实其独特的作用路径。SANA的产热效应依赖于脂肪组织中肌酸代谢相关基因的激活，包括肌酸激酶（CKMT1、CKM、CKB等）及肌酸合成关键酶。实验显示，当用肌酸拮抗剂β-GPA阻断肌酸代谢时，SANA的产热效应完全消失，印证了肌酸依赖途径的核心作用。
值得注意的是，SANA对不同脂肪组织的调控存在差异：在腹股沟白色脂肪（iWAT）中，其上调CKMT1和CKM；而在棕色脂肪（BAT）中，主要激活CKMT2和CKM。这种组织特异性反应可能与产热途径的冗余性及急慢性代谢需求相关。此外，SANA还可促进线粒体生物发生相关基因（如PGC1α）的表达，尽管未检测到线粒体数量的显著增加，但其对线粒体功能的优化是产热增强的基础。
临床试验上，SANA已完成1A/B期随机双盲安慰剂对照临床试验。结果显示：单剂量递增试验中，健康瘦的志愿者接受200-800 mg SANA，400 mg以下剂量耐受性良好，800 mg出现轻微不良反应；多剂量递增试验中，超重/肥胖志愿者每日服用200-400 mg SANA持续15天，无严重胃肠道反应。其中200 mg/12 h剂量组体重下降约3%，葡萄糖代谢指标（HOMA-IR、果糖胺）显著改善，且改善程度超出体重下降的预期，提示其可能独立改善胰岛素敏感性。
与同时间段的GLP-1类药物（如司美格鲁肽）相比，SANA的体重降幅相当，但其不作用于中枢神经系统或食欲，避免了传统减肥药的神经副作用。
作为首个通过肌酸依赖产热机制发挥作用的抗肥胖药物，SANA的临床价值不仅体现在独特的机制——不依赖UCP1，可与GLP-1类药物联合使用，克服单一疗法的代谢平台期；还有更显著的安全性优势，作用局限于脂肪组织线粒体，避免全身产热导致的心血管负担。此外，其小分子特性使其有望与其他药物联用，同时规避GLP-1类药物可能引发的肌肉流失问题，尤其适合老年肥胖人群。