曲伸教授破解内分泌科体重管理的四个问题
超重/肥胖与糖尿病、心血管疾病、肿瘤等多种疾病密切相关，带来了沉重的医疗及经济负担。为应对这一严峻公共卫生挑战，国家家卫健委于2024年印发《“体重管理年”活动实施方案》，将体重管理提升至国家战略高度，强调建立多学科协作诊疗模式，其中内分泌科负责对患者进行内分泌代谢评估和药物治疗。
然而，在体重管理的临床实践中，仍面临诸多理念冲突和临床问题，如体重调定点是否存在？体重降低后如何长期维持？体重调节靶点有哪些？体重管理应关注哪些安全性问题？
同济大学附属上海市第十人民医院曲伸教授，聚焦这四个问题，从研究证据和指南共识出发，为大家答疑解惑。
1：体重有调定点吗？
目前普遍认为现代生活方式下的能量过剩是肥胖及相关并发症的根本原因。体重调定点理论认为，人体存在主要由下丘脑调控的预设体重范围或脂肪质量调定点范围，且一生中不同阶段存在多个体重调定点，受遗传、环境、行为等多因素影响。当体重偏离调定点时，机体通过代偿性生理机制（如调节代谢信号、能量消耗水平）重新回到调定点。例如，经饮食诱导减重后，多种激素、肽类和营养素发生代偿性变化，增加食欲，促进体重反弹，这种变化可持续超过1年。由此可见，体重管理需克服至少1年的生理代偿机制，下调体重调定点，以维持体重减轻。一项系统综述和荟萃分析结果显示，相比快速减重，渐进式减重更有利于维持瘦体重和静息代谢率。
因此，基于肥胖和体重调定点所涉及的复杂机制，在临床实践管理体重时，应遵循长期坚持、循序渐进原则。具体建议包括：
【1】管理减重速度及幅度
建议大多数超重或轻度肥胖者（24.0kg/m2≤BMI≤32.5kg/m2）初始时每周减轻体重约0.5-1kg，每月减轻2-4kg，6个月内减轻当前体重的5%-15%并维持；
中、重度肥胖者（BMI≥32.5kg/m2）可按周、月目标，定期评估，按减轻现体重的5%、10%、15%划分阶段性减重目标，周期为3-6个月。
【2】适时调整减重方案
若连续个月内减重幅度不足5％，则需要考虑是否出现治疗失败或减重平台期，并重新评估减重方案。必要时，可以考虑增加药物剂量或升级为更强效的减重药物。
2：体重降低后能长期维持吗？
减重后反弹是体重长期管理的核心挑战。美国糖尿病预防计划（DPP）研究显示，强化生活方式干预10年期间，糖尿病前期患者最终体重减轻约2.0kg，虽前期效果较好，但维持1年后体重即开始较大幅度反弹。STEP1研究显示，司美格鲁肽治疗可使体重减轻17.3%，但停药后1年内体重即恢复了之前减重幅度的三分之二。更严峻的是，体重反弹可能引起超重/肥胖者多种心脏代谢风险因素反弹，还会加剧糖耐量异常和胰岛素抵抗，可能增加不良结局风险。有趣的是，二甲双胍在体重长期维持中似乎展现出独特优势。DPP研究中，二甲双胍组患者初期体重降低约2.5kg，且10年内对体重的影响较为稳定。在多囊卵巢综合征（PCOS）合并肥胖女性中，二甲双胍可能会减轻胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）停药后导致的体重反弹。
整体而言，肥胖是一种复杂的、慢性的、难治性的和复发性疾病，需要长期管理。同时，不同类型的减重药物作用机制不同，联合应用可能具有累加或协同效应。对于重度肥胖和伴有代谢异常肥胖患者，建议生活方式联合减重药物长期应用，会取得较理想的结局，而二甲双胍等药物，由于其具有调节代谢，控制血糖，改善脂肪分布的多重优势（可使体重减轻0.6%~3.2%），可以用于减重后的体重维持和代谢改善。目前的研究提示二甲双胍能够长期维持体重，可能减轻体重反弹。
3：体重调节靶点有哪些？
体重调节是中枢与外周系统多靶点协同作用的复杂过程。中枢调控核心位于下丘脑，通过各个脑区的协调和内分泌激素、神经传导等多种机制调节食欲与能量消耗。外周器官信号系统涉及多个器官，包括内分泌腺体、胃肠道（GLP-1及促食欲素和饥饿素等，增加饱腹感、抑制食欲）、肝肾功能（厌食激素、抑制食欲）等调控网络。抗肥胖药物的研发除了GLP-1靶点，有越来越多证据显示出其他靶点的重要性，如脂肪组织、肠道菌群将来都会成为减重治疗的潜力靶点，炎症通路及线粒体功能在肥胖发病中的作用也越来越引起临床的关注。
已有多项研究显示，二甲双胍通过多靶点改善能量代谢，抑制食欲，有助于体重减轻和长期维持，可作为长期用药的合理选择，它具有以下作用机制：
【1】激活AMPK，抑制肝脏糖异生及脂质合成，调节能量平衡。
【2】CAMERA试验结果显示，与安慰剂相比，二甲双胍显著升高超重/肥胖患者循环生长分化因子（GDF15）水平，且体重变化与GDF15水平呈显著负相关。
【3】二甲双胍可诱导肠道中N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)_合成，显著升高血浆Lac-Phe水平，通过减少食物摄入来减轻体重。
【4】针对白色脂肪组织，二甲双胍可以显著减少内脏脂肪质量、抑制脂肪细胞大小、促进棕色化，同时靶向棕色脂肪产热，促进能量消耗。
4.体重管理应关注哪些安全性问题？
目前的减重方案仍有缺陷，如药物的不耐受，用药过程中的不良反应，减重同时肌肉量的减少，减重过程中的反弹，减重过快导致的营养缺乏，痛风及胆囊炎、胰腺炎风险的增加，而停止干预后约80%的体重反弹归因于脂肪量增加，可能导致身体成分比例的改变和肌少症风险增加，这些都是减重过程中需要注意的临床问题。因此，营养成分的补充，增肌运动及抗炎治疗均可以缓解这些不良结局。研究显示，二甲双胍可降低老年2型糖尿病患者肌少症风险，其下游靶基因GDF15可能是肌少症治疗的潜在靶点。
综上，体重管理需关注减重策略的安全性，患者沟通配合生活方式改变和其他药物的辅助具有实际的临床意义。针对肌肉减少问题，整合抗阻训练（包括举重、阻力带等）以减少瘦体质量的损失，建议65岁或以上的成年人谨慎使用抗肥胖药物。缓慢增加GLP-1RA剂量，并提供饮食咨询，如减少食物分量、降低脂肪摄入、增加膳食纤维摄入，并在择期内镜检查前停用GLP-1RA。对于发生胆囊或胆道疾病风险较高以及预后不佳风险较高的患者，应平衡减重方案的受益与风险。
小结
经典降糖药物二甲双胍凭借其多靶点作用机制的独特优势，在体重长期维持、减轻反弹、减少肌少症风险等方面展现出独特价值。基于循证证据与临床实践经验，2025版《IDF全球实践建议——2型糖尿病的管理》及《糖尿病患者体重管理专家共识（2024版）》均推荐，在超重/肥胖的T2DM中可使用二甲双胍，以促进体重降低。多项PCOS指南共识也一致指出二甲双胍在超重/肥胖PCOS女性中可改善胰岛素抵抗、代谢异常。
未来二甲双胍可能打破降糖药物的应用边界，或将成为破解体重长期管理难题的有效手段。二甲双胍在中国尚未获批降低体重、糖尿病前期、多囊卵巢综合征适应症。