β-羟基丁酸可有效抑制食欲、帮助减肥
近期，《Cell》期刊发表了一篇研究论文，该研究揭示了一条全新的β-羟基丁酸（BHB）旁路代谢途径，该途径通过BHB与氨基酸的结合反应，生成具有显著抗肥胖活性的新型酮体代谢产物。
β-羟基丁酸和乳酸作为机体内两种关键的代谢中间产物，在结构和功能上表现出显著的相似性。
1.重大研究发现
β-羟基丁酸（BHB）是一种关键的酮体代谢物，其血液浓度在低碳水化合物代谢状态（如禁食、间歇性禁食或生酮饮食）下显著升高。值得注意的是，目前已鉴定的所有BHB代谢途径均涉及BHB与初级能量代谢中间产物的相互转化。
研究团队前期工作发现，肌肽二肽酶2（CNDP2）能够催化乳酸与氨基酸的缩合反应，其中最主要的产物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）已被证实是运动和二甲双胍诱导产生的代谢物，具有抑制食欲和减轻体重的生理功能。鉴于BHB与乳酸在分子结构上具有高度相似性，研究人员提出了新的科学假说：
BHB可能同样能够与氨基酸在酶催化下发生结合反应，从而形成新型的BHB-氨基酸偶联代谢物。
为验证这一假设，研究人员通过体外实验证实CNDP2可催化BHB对氨基酸的酰化修饰，且对苯丙氨酸的催化活性最高。研究发现BHB对CNDP2活性位点的亲和力优于乳酸。
进一步研究表明，BHB-氨基酸是小鼠内源性代谢物，其合成活性与CNDP2在肾脏和肠道的优势表达一致。基因敲除实验证实CNDP2是体内BHB-Phe合成的关键酶。
2.BHB-Phe抑制食欲和调节体重
鉴于BHB-Phe与Lac-Phe结构相似且共享CNDP2合成途径，研究人员推测二者可能具有相似的摄食调节功能。实验显示，腹腔注射BHB-Phe可特异性抑制饮食诱导肥胖小鼠的食物摄入而不影响其活动量，并能长期调控体重。
进一步研究发现，虽然CNDP2敲除小鼠在高脂饮食下体重正常，但在运动或二甲双胍刺激后出现明显的摄食增加和体重上升。机制研究表明，CNDP2通过催化生成Lac-Phe和BHB-Phe来调控能量代谢，敲除该基因会导致小鼠在生酮状态下丧失代谢调控能力。
这些结果不仅证实了CNDP2在能量平衡中的关键作用，还揭示Lac-Phe和BHB-Phe作为不同代谢状态下独立诱导的互补调节分子共同维持机体代谢稳态。
3.BHB-Phe通过下丘脑-脑干神经通路发挥代谢调控功能
研究揭示了BHB-Phe抑制摄食行为的神经机制。通过药理学和遗传学分析，研究者首先排除了BHB-Phe通过MC4R、GLP1-R或GDF15等经典代谢调控通路起作用的可能性。
利用c-Fos神经元活性标记技术，研究发现BHB-Phe和Lac-Phe均能特异性激活下丘脑室旁核（PVH）、视交叉上核（SCN）等关键代谢调控脑区的神经元群体。
值得注意的是，虽然二者在部分脑区的激活模式存在重叠，但大多数被激活的神经元群体表现出明显的特异性，提示BHB-Phe和Lac-Phe可能通过不同的神经环路调控摄食行为。
BHB-氨基酸生物合成途径中CNDP2酶活性的保守特征
研究通过体外和细胞实验证实，CNDP2介导的氨基酸BHB酰化途径在人类中具有进化保守性。
实验表明，重组人源CNDP2蛋白可有效催化BHB与苯丙氨酸生成BHB-Phe，而CNDP2基因敲除则使细胞内的BHB-氨基酸合成活性显著降低，确证了该代谢途径在人类细胞中的存在及其对CNDP2的依赖性。
进一步的临床观察显示，健康志愿者血浆中存在基础水平的BHB-氨基酸，且在摄入酮酯饮料后其水平显著升高。
这些结果不仅证实了人类体内活跃的BHB-氨基酸代谢调控，更揭示了BHB在能量平衡和体重调节中的潜在生理意义，为代谢性疾病的干预策略提供了新的分子靶点。
该研究首次揭示了由CNDP2介导的BHB旁路代谢途径，突破了传统酮体代谢的认知框架。其中，BHB-Phe作为丰度最高的代谢产物，不仅在结构上与Lac-Phe具有同源性，更在功能上表现出相似的代谢调控特性：通过特异性激活下丘脑-脑干神经环路，显著抑制摄食行为并降低体重。
这一发现不仅拓展了我们对酮体代谢多样性的认知，更为肥胖及其相关代谢性疾病的防治提供了新的潜在靶点：靶向调控CNDP2/BHB-氨基酸代谢轴可能成为未来代谢干预的新策略。