#健闻登顶计划##抗衰老# 重磅：善待血管—-再读中科院牵头的我国多机构研究团队首次绘制人类13个器官的衰老纵向蛋白质组图谱！揭示组织特异性衰老时钟、转录组-蛋白质组解偶联以及可能加速全身性衰退的分泌蛋白，时间跨度50年。论文发表在国际生命科学顶尖刊物《细胞》上！

研究人员利用高分辨率质谱和并行转录组分析，对76名年龄在14至68岁之间的个体的516份组织样本和血浆进行了分析。

在心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤和肌肉骨骼系统中，共定量了超过12700种蛋白质。亚细胞定位显示，细胞内蛋白质占主导地位，尤其是细胞核和线粒体中的蛋白质。跨器官比较发现了组织富集特征和参与基本细胞功能的常见蛋白质。

在所有组织中都观察到与年龄相关的mRNA-蛋白质相关性丧失，其中脾脏、淋巴结和肌肉中尤为明显。研究还发现蛋白质合成、折叠和降解机制（包括核糖体亚基和伴侣蛋白）同步下降。

淀粉样蛋白（如SAA1和SAA2）与免疫球蛋白和补体因子一起积累，作者将其描述为衰老组织内的淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴。这三者的关系体现了错误折叠的淀粉样蛋白沉积如何触发免疫复合物激活和补体驱动的炎症，将细胞内质量控制崩溃与组织范围的问题联系起来。

差异化表达蛋白（DEPs）根据年龄轨迹和组织分布被分为不同模块。包括血清淀粉样P成分（SAP）在内的29种蛋白质在至少6个组织中持续增加。

另一组31种蛋白质（如PRPF4）则呈现出一致的下降趋势。组织学分析证实SAP在多个器官中积累。功能实验表明，SAP会触发人主动脉内皮细胞的衰老和炎症。

为了评估不同器官的生物年龄，研究人员使用弹性网回归构建了组织特异性蛋白质组时钟。预测性能的斯皮尔曼相关系数（r值）在0.74至0.95之间。金属蛋白酶抑制剂TIMP3出现在9个不同的时钟中。中年衰老拐点出现在45至55岁之间，其中主动脉的变化最为持续。

分泌蛋白分析识别出了不同的年龄响应因子模块。趋化因子CXCL12在9个组织中积累，与已知的衰老相关分泌表型（SASP）基因相匹配。

组织水平的配体-受体图谱显示，主动脉、脾脏和肾上腺与其他器官保持着广泛的相互作用。这种相互作用随着年龄的增长而增强，并由趋化因子和黏附分子介导。

血浆蛋白的配体-受体分析确定了24对衰老通讯对，表明主动脉是全身性衰老的核心启动者—-“衰老枢纽”。

GAS6就是这样一种启动因子，它在血浆和主动脉中均随年龄增长而增加，并与TAM家族受体相互作用。在人内皮细胞和平滑肌细胞中，GAS6会诱导衰老标志物，升高IL-6水平，损害血管生成能力，并促进免疫细胞黏附。在中年小鼠中，静脉注射GAS6会引发血管功能障碍、组织炎症和体能下降。

共有211种蛋白质在血浆和至少一个组织中同时增加。另一组蛋白质（包括HARS1和CCT5）在这两个部分中均随年龄增长而下降。

为了评估因果效应，研究人员在人内皮细胞中测试了7种上调的血浆蛋白。GPNMB、COMP、HTRA1、SLPI、IGFBP7、NEGR1和NOTCH3均会诱导衰老标志、炎症信号、迁移受损和血管生成缺陷。在小鼠中施用GPNMB会降低运动能力，增加血管炎症，并诱导多个组织的退化。

该研究的其他发现包括广泛的表观遗传不稳定性、线粒体功能的协同下降、关键蛋白质复合物的重塑，以及起源于肾上腺的早发性衰老信号。

结论，血管组织既是衰老信号的早期传感器，也是传递者。衰老血管分泌的蛋白质可能会放大全身的衰老活动。GAS6和GPNMB等血源性因子充当着器官间衰老的分子媒介。