减肥后重塑脂肪系统
近期，伦敦帝国理工学院的Tricia Tan和William R. Scott团队，利用单细胞核测序和空间转录组学，分析了70位受试者的17万多个脂肪细胞，系统解析了肥胖时脂肪组织的“病变”过程，以及减重后的“逆转”机制。
一、脂肪组织重塑的全景图
研究构建了包含70名受试者、共171,247个细胞的脂肪组织单细胞图谱，包括25名极度肥胖者（手术前后）、24名健康体重者，并结合空间转录组分析（每组4人），聚焦腹部皮下脂肪（与代谢异常息息相关）。肥胖人群中，免疫细胞（巨噬细胞、淋巴细胞）异常聚集，同时成熟脂肪细胞数量减少（提示细胞凋亡或新生不足）；减重后这些病变现象得到明显缓解。
二、巨噬细胞的异常激活
肥胖时脂肪组织内巨噬细胞比例由14%剧增至31%，尤其是脂质相关巨噬细胞（LAMs）——其中既包含成熟型（MYE2），也有未成熟型（MYE3），伴随大量脂质代谢及炎症激活标志物（如CD9、TREM2）表达上升，同时经典单核细胞（MYE5）也增多，提示有来自血液的招募。肥胖巨噬细胞普遍呈现技巧性代谢激活——糖酵解、氧化磷酸化、胆固醇及脂肪酸合成/氧化全面增强。减重可使巨噬细胞比例降至18%，炎症相关基因表达降低，部分代谢激活仍未完全逆转，或说明存在表观遗传“记忆”。此外，肥胖下淋巴细胞（CD4、CD8、NK细胞、B细胞）数量同步增加，减重后数量及活性基因回落，炎症状态缓解。
三、脂肪细胞的新生与代谢适应
共鉴定8类成熟脂肪细胞，其中“应激型”（AD3，高JUN/NFKBIZ表达）和“纤维化型”（AD6，高NOX4/LOX表达）在肥胖中显著增加；而“脂质合成型”（AD5，高PNPLA3/MOGAT1表达）则减少。减重可有效降低应激型细胞比例，并恢复脂质合成型细胞数量。肥胖脂肪细胞脂肪酸和支链氨基酸（BCAA）分解功能不足，而减重后脂肪细胞“代谢通量”提升，启动脂质循环和BCAA分解，有助于胰岛素敏感性提升。在生物力学调节方面，肥胖引起脂肪细胞肥大，细胞骨架张力和纤维化基因（如ACTA2、LOX）表达上调；减重后，细胞缩小，相关基因表达下调，细胞体积与应激/纤维化基因正相关，与健康通路呈负相关。
四、多细胞“应激”状态的逆转
脂肪前体细胞（APCs）辨识出多能型、定向型、成脂调节型和促纤维化型多种亚型——其中“应激型”（APC3，高表达HIF1A相关基因）在肥胖时占比提升；减重后，应激型及促纤维化APCs减少，同时下调缺氧和抗成脂信号（如WNT）。在血管细胞方面，毛细血管内皮和壁细胞出现“应激型”亚群，表达促血管疾病与纤维化基因（APOLD1、ADAMTS1）；减重有效降低其比例及标志物。空间上，应激富集区集中有应激型脂肪细胞、前体细胞、LAMs及免疫细胞，涵盖5大生态位（动脉、静脉、脂肪细胞、干细胞、应激位点），其中应激生态位富集CXCL2、IL6等促炎因子。肥胖状态下，应激区信号如THBS1、ADGRE5、NAMPT增强，减重可使相关信号反转。
五、减重延缓细胞衰老
减重能够下调多个细胞类型的衰老标志物（如CDKN1A/p21），降低细胞衰老得分及p21阳性细胞比例，减轻脂肪、前体和血管细胞等的衰老特征。转录调控显示，应激与衰老型细胞具有共同的网络（如AP-1、Krüppel样因子等），主导细胞周期停滞和炎症信号分泌（SASP），而减重可以有效关闭或缓解其活性。
这一突破性研究为肥胖和减重过程的脂肪组织微环境变化提供了全新解释，也为临床精准干预和代谢健康管理指明了方向。