一切都要从一种免疫系统的罕见病说起。

ISG15缺失症，全世界可能也就几十个人患有这个疾病，他们无法制造一种被称为ISG15 的蛋白，这些患者在童年时可能会有一些轻微的皮肤问题，到了成年后，他们有轻微但持续的全身性炎症，而且他们更容易被某些细菌感染。

但科学家们发现了一个奇迹。

这些人的免疫细胞里可以找到各类病毒的迹象——流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、水痘病毒。但这些病人从未报告过任何明显的感染或疾病。

他们的身体能自动抗病毒。

如果我们每个人的身体也都能自动抗病毒呢？

《科学转化医学》期刊上的一篇新论文，想实现的就是这个方向。他们开发出一种基于mRNA技术的药物，可以暂时赋予接受者（目前是仓鼠和小鼠）与 ISG15 缺陷者类似的抗病毒超能力。

当通过鼻腔将这种药物预防性地注入动物肺部时，它成功阻止了流感病毒和SARS-CoV-2病毒的复制，并极大地减轻了病情的严重程度。

研究者说，在体外细胞实验里，“我们还没有发现任何病毒，能够突破这种疗法的防御。”

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▍ISG15 是什么？

当一个病毒侵入你的细胞时，它的目标很简单：劫持细胞的蛋白质合成机制（就像接管一个工厂），疯狂复制自己，然后去感染更多细胞。

幸运的是，被感染的细胞会立刻拉响最高级别的警报，释放一种叫做干扰素（Interferon）的信号分子。

你可以把干扰素想象成一个国家的“最高战争动员令”。这个动员令一旦发出，就会迅速传遍全身，告诉所有尚未被感染的细胞：“敌人入侵！所有人立刻进入战备状态！”

收到命令的细胞，会立刻启动数千个基因（科学家称之为干扰素刺激基因，简称ISG），有的基因制造的蛋白质能阻止病毒复制，有的基因的产物能直接破坏病毒的组装过程，让新病毒无法成型。这些ISG协同作战，形成免疫系统对抗病毒的第一道防线。

既然干扰素这么厉害，那生病时直接打一针干扰素不就行了？

理论上可行，但实际有个大问题：副作用太强。

干扰素在抗病毒的同时会引发剧烈炎症反应，病人常出现高烧、肌肉酸痛等严重症状。更麻烦的是，干扰素系统内置了"自动刹车协议"——其中ISG15和USP18这两个基因就像"刹车片"，当ISG被大量激活后，它们就会给整个系统"踩刹车"。

这个"刹车"机制平时保护我们不受自身免疫系统伤害，但当你想用干扰素治疗时就成了障碍：刚踩下"油门"，药物自己就把"刹车"也踩上了，导致药效大打折扣。

但是，好消息来了， 世界上有极少数的人，他们天生缺少ISG15这个"刹车片"。

日常生活中，我们接触的微生物会让我们产生微量干扰素。对普通人，这点干扰素很快会被ISG15"刹车"系统关掉。

但对ISG15缺失者，"刹车"坏了，这点干扰素就足以让他们的细胞保持约相当于最高水平1%的"战备状态"——没有剧烈炎症风暴，但关键抗病毒基因持续工作。当真正的病毒大军来袭时，这些细胞就能立即反击。

这些ISG15缺失的病人，无意中为科学家们揭示了一个理想的抗病毒状态：既不过于激烈（避免了炎症副作用），也不过于松懈（足以抵抗病毒），恰到好处。

我们能在普通人体内，复制 ISG15缺失者的抗病毒超能力吗？
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研究者的想法是，找到在ISG15缺失者体内常年活跃的那一小部分抗病毒基因，然后想办法把这些基因精准部署到我们的细胞里。

科学家们找来了两组细胞，一组来自健康人，另一组来自ISG15缺失的病人。

1. 干扰素刺激阶段：用高浓度干扰素处理细胞12小时，模拟病毒感染时的"警报"状态。

2. 恢复阶段：洗去干扰素后让细胞休息36小时，观察基因表达变化。

“休息”步骤是关键。对于健康细胞来说，它们的ISG15“刹车”系统会立刻启动。但对于ISG15缺失的细胞来说，它们的“刹车”是坏的。

通过RNA测序，科学家们发现，在“休息”了36小时后，ISG15缺失细胞里，仍然有61个ISG基因比健康细胞更活跃。

然后，科学家又从这61个候选基因里，精选出10个持续活跃的抗病毒基因，它们的功能覆盖了病毒从入侵到逃离的全过程：

▪️ 有“城门卫兵”（如IFITM1），专门阻止病毒进入细胞；
▪️ 有“情报破解员”（如IFIT1），负责识别并摧毁病毒的遗传物质（RNA）；
▪️ 有“后勤破坏专家”（如RSAD2），干扰病毒在细胞工厂里的组装过程；
▪️ 更有“前线拦截部队”（如BST2），能像绳索一样把即将“越狱”的新病毒重新拴在细胞表面，阻止它们去感染邻居。

研究者将这一策略与著名的艾滋病“鸡尾酒疗法”进行了类比：正如鸡尾酒疗法同时攻击HIV复制的多个环节，这10个ISG基因也各自针对病毒生命周期的不同阶段，形成一张天罗地网，使病毒无处可逃。

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▍如何把这 10 个基因安全高效地送到身体里？

科学家用了和新冠疫苗类似的递送技术。

制造了10个关键抗病毒基因（ISG）的mRNA副本，然后用纳米脂质颗粒（LNP，由四种脂质分子组成的微小球体）包裹它们。

LNP就像精准的快递包裹：

▪️ 外壳：由类似细胞膜的脂质构成，能与细胞膜融合

▪️ 内容：装载10种不同的抗病毒mRNA

这个“10种mRNA的鸡尾酒”+“LNP快递包裹”的组合，就是科学家们最终打造出的万能抗病毒神药原型，代号modISG10。

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科学家们在一个培养皿里培养了大量完全“不设防”的人类细胞，然后用modISG10“武装”它们，再用三种病毒去攻击。

结果：无论是水疱性口炎病毒（VSV）、寨卡病毒（ZIKV）、SARS-CoV-2（新冠病毒），modISG10都显著压制了大部分的病毒。

还有动物实验，科学家们选择了叙利亚金黄仓鼠作为实验对象，因为它们感染新冠病毒后的症状与人类非常相似。

实验设计：

▪️ 实验开始前一天，科学家们通过鼻腔给药的方式，将modISG10送入一组仓鼠的肺部。

▪️ 第二天，所有仓鼠都被感染了致死剂量的SARS-CoV-2病毒。

几天后，惊人的差异出现了。

▪️ 体重变化：
对照组的仓鼠病得很重，体重在几天内下降超过 10%。这是一个非常危险的信号。
而接受了modISG10“武装”的仓鼠，体重几乎没有下降。

▪️ 肺部病毒载量（病毒复制的数量）：
在感染后第2天，对照组肺部病毒量比治疗组高出约 10倍。

▪️ 肺部损伤：
在感染后第7天，对肺部切片进行病理评分（0-4分，分数越高越严重），对照组肺部严重损伤（3-4分），modISG10组仅轻微损伤（1-2分）。
科学家们检测了仓鼠血液中的炎症因子水平，发现接受了modISG10的仓鼠，体内没有出现任何炎症风暴的迹象。

这证明了modISG10的核心优势：它能在不触发“同归于尽”式免疫反应的前提下，精准、高效地清除病毒。

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这个研究还只是初步动物实验的阶段，即使这个方法可行，未来的研究道路也还很漫长。

但如果这个方法成功了，我们对抗病毒的方式可能会彻底改变。

我们不再需要针对每一种病毒打特定的疫苗，可能只需要一种通用的、可吸入或注射的药物，就能在体内建立一个临时的、广谱的“病毒防火墙”。

📄 Akalu, Y. T., Patel, R. S., Taft, J., Canas-Arranz, R., Geltman, R., Richardson, A., ... & Bogunovic, D. (2025). An mRNA-based broad-spectrum antiviral inspired by ISG15 deficiency protects against viral infections in vitro and in vivo. Science Translational Medicine, 17(811), eadx5758.

#世上神马研究都有#