#单细胞多组学##单细胞测序工具#

为解决乳腺癌研究难题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的王开乐课题组与MD安德森癌症中心的Nicholas Navin课题组合作开发新技术wellDR-seq: 首个高通量、高基因组分辨率的单细胞基因组（DNA）与转录组（RNA）共测序技术。

------------------------
（科学问题一）
人类乳腺癌可分为雌激素受体（ER）阳性、ER阴性、人表皮生长因子受体（HER2）阳性和三阴性乳腺癌等多种亚型。

正常乳腺组织中的上皮细胞有三种：包括激素响应型腔面细胞（LumHR）、分泌型腔面细胞（LumSec）和基底-肌上皮细胞（MyoEpi）。

然而，由于乳腺癌细胞具有高度的表型可塑性，不同亚型的乳腺癌究竟源自哪种上皮细胞一直缺乏直接的证据。

--------------------------
（科学问题二）
在乳腺癌进展过程中，基因型（如DNA拷贝数的变异：CNAs）如何影响表型（如基因的表达变化），进而推动乳腺癌的发展。

根据经典的基因剂量模型，DNA拷贝数变化往往导致同一染色体区域基因表达水平的相应变化。
然而，由于缺乏单细胞水平上的基因型和表型的对应关系，这种变化一直难以被准确量化。

-------------------------

回答上述两个核心科学问题的最大挑战在于缺乏一种高通量、高分辨率的单细胞基因型-表型共测序技术。

为了克服该挑战，2025年9月4日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的王开乐课题组与MD安德森癌症中心的Nicholas Navin课题组合作在Cell上发表了Coalescing single cell genomes and transcriptomes to decode breast cancer progression论文。

该论文报道了首个高通量、高基因组分辨率的单细胞基因组（DNA）与转录组（RNA）共测序方法：wellDR-seq。为了实现同时对单细胞的DNA和RNA分子进行测序，该技术的主要开发者王开乐和叶睿通过对反应体系成百上千次的优化，实现了在一个纳升反应小孔里面同时完成对DNA和RNA分子的标记和扩增。

进一步将该反应体系结合双重组合索引技术和纳升小孔芯片，最终实现了同时对1-2千个单细胞的基因组和转录组进行高质量测序。

该研究开发了高通量的单细胞基因组和转录组共测序技术wellDR-seq，鉴定了导致乳腺癌起始的祖先克隆群体，揭示了LumHR上皮细胞为ER+乳腺癌的起源细胞，发现并鉴定了含有拷贝数变化的非肿瘤细胞的细胞类型，定量表征了乳腺癌进展中的拷贝数变化与基因表达复杂的调控关系。

wellDR-seq是一种通用技术，可被广泛应用于研究不同肿瘤的起源和演化、研究基因型与表型的互作。

除癌症研究外，wellDR-seq 在生物学和生物医学的多个领域都将具有广泛的应用，包括产前基因检测、DNA复制、发育生物学、神经科学、正常组织嵌合体、衰老以及微生物学等。