肠道真菌的嗅镰刀菌可使肝脏脂肪变性程度降低40%，肝纤维化面积减少50%
2025年5月2日，北京大学姜长涛教授与乔杰院士团队合作的研究成果发表于《Science》杂志，他们发现了一株名为 “Fusarium foetens”（嗅镰刀菌，也被称为 “恶臭镰刀菌”）的肠道真菌，在改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）方面展现出了令人惊叹的能力，能让实验小鼠的肝脏脂肪变性程度降低 40%，肝纤维化面积减少 50%。
这一发现，仿佛一道光照进了肝脏疾病研究的黑暗角落，为相关疾病的治疗带来了全新的希望和方向。为了得出这一成果，研究团队可谓是“过五关斩六将”。首先，他们面临的是如何分离和培养肠道真菌这个大难题。由于真菌的特性，传统方法很难将它们从肠道环境中精准分离出来，就好比在一个装满各种种子的大口袋里，找出特定的那几颗，而且还得保证它们能在新环境中“茁壮成长”。于是，研究团队基于真菌分离芯片，开发出了一套全新的肠道真菌原位培养系统——FOCUS-G。这个系统就像是一个模拟肠道真实环境的 “小天地”，让真菌们仿佛还生活在熟悉的肠道家园中，能直接从粪便中获取营养，顺利地复苏和生长。利用这个强大的工具，团队从来自中国5个不同地区的100份健康志愿者粪便样本中，成功分离出了161个物种的2137株真菌菌株，其中还有18个可能是从未被发现过的新物种。
紧接着，他们又开始探索究竟哪些真菌能够适应肠道这个特殊的环境。研究团队对分离出的 161个物种进行温度和氧气适应性测试，结果令人惊喜，他们发现镰刀菌属的真菌能够耐受肠道内完全厌氧的条件，就像找到了一群能在 “无氧密室” 中生存的特殊 “居民”。进一步研究发现，嗅镰刀菌在全球多个国家人群的粪便样本中普遍存在，而且流行率和含量都较高。为了确认嗅镰刀菌对宿主是否安全，研究团队对无菌小鼠和 SPF 小鼠进行了一系列实验，包括单次灌胃的定植检测、真菌毒素检测与长期安全性评价试验。
结果显示，嗅镰刀菌能够稳定地定植在结肠的厌氧环境中，并且不会产生毒素，对宿主没有危害，是一位可靠的肠道“好伙伴”。
研究团队通过构建 CDAA-HFD 诱导的小鼠 MASH 模型，发现嗅镰刀菌可以显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等症状。他们通过脂质组学分析和对神经酰胺代谢通路中不同酶活的检测，发现了一个关键线索—— 嗅镰刀菌能够显著抑制神经酰胺合成酶 CerS6 的活性。
神经酰胺就像一把 “双刃剑”，适量时对细胞正常功能有重要作用，但当其在肝脏中异常积累时，就如同在肝脏中点燃了 “炎症和纤维化的导火索”，与 MASH的发生发展密切相关。
而嗅镰刀菌就像是一个精准的“调控大师”，通过抑制CerS6的活性，降低了结肠和血浆中C16:0神经酰胺的水平，从而阻断了 “肠 - 肝轴” 的毒性信号传递，让肝脏的 “炎症之火” 逐渐熄灭，脂肪变性和纤维化问题也得到了明显改善。为了进一步确定嗅镰刀菌发挥作用的具体“武器”，研究团队通过多种复杂的色谱及光谱技术，对其进行基于活性筛选的次级代谢产物分离及结构鉴定。经过层层筛选，他们终于找到了关键的聚酮类次级代谢产物 FF-C1。构建嗅镰刀菌次级代谢产物缺失株（ΔlaeA）后进行的FF-C1回补实验证实，正是 FF-C1抑制了肠道CerS6活性，降低神经酰胺水平，最终逆转了小鼠的MASH进展。
这项研究的意义非凡，它不仅首次证实了丝状真菌可以作为肠道共生菌参与宿主代谢调控，打破了以往人们对肠道真菌认知仅局限于酵母型真菌（如白色念珠菌）的“枷锁”，还为 MASH 及相关代谢性疾病提出了 “靶向真菌 - 神经酰胺轴” 的全新治疗策略。如今，FF-C1 的结构优化及口服递送系统开发已经进入临床前阶段，或许在不久的将来，我们就能看到基于这一研究成果开发出的创新疗法，为饱受肝脏疾病困扰的患者带来新的生机。