肢端肥大症的治疗
肢端肥大症是一种由生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF1）过量分泌引起的疾病，通常是垂体生长激素瘤的结果。其并发症包括肢端和软组织过度生长、骨关节并发症、呼吸系统改变和高血压，以及胰岛素抵抗、糖尿病、恶性肿瘤和心血管相关发病率和死亡率等代谢异常。治疗的主要目标是预防腺瘤生长和进展，实现生化和临床疾病控制，降低肢端和软组织过度生长、代谢、心肺、肌肉骨骼和肿瘤并发症的风险，并降低死亡风险。
1. 手术治疗
手术，特别是经蝶窦手术，是肢端肥大症的首选一线治疗方法，在经验丰富的垂体外科医生进行时可能达到治愈。然而，“治愈”一词（定义为完全恢复到病前状态）很少能实现，因此更倾向于使用“疾病控制”（通过药物治疗）或“缓解”（通过手术或放疗）作为管理目标。手术后疾病控制的评估标准包括生化标准、影像学标准和临床标准。生化标准：在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后，生长激素（GH）受到抑制，预示着长期缓解。使用现代超敏GH检测方法时，建议GH峰值水平低于0.4 ng/ml。IGF1水平应在根据年龄分层的正常范围内。建议在手术后3个月测量基础和OGTT期间的GH水平以及IGF1水平。由于术后可能残留肿瘤组织或极少数情况下复发，即使在生化控制良好的情况下，也建议至少进行5年的生化随访，并采用个性化监测策略。影像学标准：术后影像学评估不足以定义手术缓解，即使肉眼可见的腺瘤已完全切除。首次随访MRI应在术后不早于3个月进行，以允许初始局部损伤、明胶海绵和脂肪组织填充的消退。并非所有患者都需要定期MRI随访，应根据生化参数和临床特征，并考虑组织病理学、分子和放射学腺瘤异质性来确定。临床标准：目前没有针对肢端肥大症临床缓解的具体标准。为了改善长期预后，建议采用综合方法进行患者管理，以确保无论生化控制和疾病活动性如何，都能对合并症进行最佳管理。除了生化参数外，持续存在的合并症、症状和治疗相关不良事件的信息通常被忽视，但应被视为重要因素。
2. 药物治疗
肢端肥大症的药物治疗旨在实现疾病的生化、临床和肿瘤特征的全面控制。生长抑素受体配体（SRLs）是最常用的药物治疗一线选择，特别是用于术后持续活跃疾病的辅助治疗。新型口服和皮下注射SRL制剂的开发为个性化治疗提供了新机会。注射型SRLs如奥曲肽长效制剂和兰瑞肽缓释凝胶，主要对SSTR2有亲和力。口服奥曲肽胶囊（OOCs）与注射型SRLs效果相当，不良反应相似，应根据患者偏好推荐。帕瑞肽长效制剂是第二代SRL，对五种SSTRs中的四种具有更广泛的亲和力，对于一线治疗控制不佳的患者，特别是存在垂体腺瘤生长风险且血糖控制良好的患者，可能是一种有价值的二线选择。生长激素受体拮抗剂培维索孟在外周阻断GH作用，导致IGF-1产生减少。它不直接作用于垂体腺瘤，但其优势在于无论腺瘤的GH分泌特性如何都能阻断GH作用。对于葡萄糖代谢严重受损且无腺瘤体积顾虑，并可能对SRLs无反应的患者，它是一种有价值的一线药物选择。多巴胺激动剂卡麦角林口服给药，成本较低。然而，其作为一线药物治疗的地位有限，应仅限于治疗术后IGF-1和/或GH水平轻度升高或混合性生长激素-泌乳素分泌腺瘤的患者。
3. SRL的药物特点和注意事项
SRLs的治疗效果评估主要集中在生化控制和腺瘤体积，此外也需要监测药物治疗的不良反应。生化控制：在最初的三个月注射后，应通过测量IGF-1水平来评估SRL治疗的生化控制情况，最好在下次注射前立即测量。后续IGF-1测量频率取决于IGF-1的降低程度和速度。应根据IGF-1值调整SRL剂量，在部分患者中可采用剂量递增和调整剂量间隔的方法。虽然SRL诱导的生化控制在超过40%的患者中实现，但此指标可能无法完全反映临床疾病控制。腺瘤缩小：对于部分大腺瘤患者，SRL治疗的目标应包括腺瘤体积缩小和预防持续生长。直径而不是体积的缩小至少20-25%被认为具有临床意义。T2低信号腺瘤预示着SRL治疗后容易实现腺瘤缩小。帕瑞肽可能比兰瑞肽和奥曲肽对腺瘤缩小效果更好。SRL治疗实现生化控制的患者很少出现腺瘤进展，因此不建议常规MRI监测，特别是如果初始MRI结果良好。不良反应：SRL治疗可能影响多个器官。高达90-95%的患者会经历不良反应，主要表现为轻度且暂时性，但部分患者可能需要减量。超过一半的患者报告胃肠道症状，包括腹泻、腹胀、恶心、呕吐等，通常在3-6次注射后消退。胆道系统异常（如胆石症）也可能发生，但通常无症状，很少需要手术。SRLs可能对葡萄糖代谢产生不利影响，特别是帕瑞肽，其会导致高血糖和糖尿病的发生率显著增加，部分患者需要增加降糖药物。其他副作用包括注射部位反应（如红斑、纤维化疤痕）以及心动过缓和QT间期延长也可能发生。
4. 培维索孟的药物特点和注意事项
培维索孟是一种生长激素受体拮抗剂，在外周阻断GH作用，导致IGF1产生减少，而不是直接作用于垂体腺瘤。这意味着它不影响腺瘤体积，但可以有效地降低IGF-1水平，无论腺瘤特性如何。生化控制：在临床试验中，超过90%的患者接受培维索孟单药治疗后实现了生化控制。在长期真实世界研究中，疗效通常在66%到70%以上。需要更高剂量来使IGF-1水平正常化的因素包括糖尿病（尤其是胰岛素治疗）和肥胖。腺瘤体积：大型观察研究中，使用统一的MRI影像监测，培维索孟单药治疗后腺瘤体积增大的情况不常见（约3%），与未接受药物治疗的患者相似，因此培维索孟治疗期间无需持续进行年度的MRI 监测。临床改善：症状（特别是液体潴留）、生活质量和合并症通常会随着培维索孟治疗而改善，并在治疗期间应进行监测。疾病控制通常伴随着睡眠呼吸暂停综合征、高血压、关节痛和葡萄糖稳态的改善。不良反应：应轮换注射部位以防止脂肪增生。在开始培维索孟治疗前应进行肝功能测试，并在剂量调整期间进行监测。当转氨酶水平超过正常上限的五倍时，应停用培维索孟。联合SRL和培维索孟治疗可能会增加肝酶升高的风险。
5. 联合治疗方案
当单一药物治疗无法达到疾病控制目标时，建议考虑两种不同药物的联合治疗。SRLs和培维索孟：对于部分对SRLs单独治疗有反应的肢端肥大症患者，添加培维索孟可使大多数患者的IGF1水平正常化，并改善症状和葡萄糖耐量。这种组合通常能有效控制生化指标，改善临床预后，降低腺瘤体积增大的风险，提高治疗依从性，并降低总体药物成本。虽然SRLs可能增加葡萄糖代谢受损的风险，但添加培维索孟可以减轻SRL的这一影响，从而实现总体中性的葡萄糖代谢效果。卡麦角林和培维索孟：当SRLs不耐受时，卡麦角林与培维索孟的联合治疗可能是一种选择。这种组合的证据有限，尚未有足够的长期疗效和安全性报告。帕瑞肽和培维索孟：对于对一线和二线药物治疗无反应，或需要控制腺瘤体积的肢端肥大症患者，建议考虑帕瑞肽加培维索孟的联合治疗。然而，考虑到这些治疗的高成本以及有限的安全性和疗效结果，应谨慎考虑此方法。虽然这种组合在血糖控制方面可能优于单独使用帕瑞肽，但糖尿病的发生率仍可能增加。
6. 肢端肥大症的多学科管理
肢端肥大症患者一般需要在垂体瘤卓越中心进行多学科专家团队的管理，主要是考虑以下几个方面的因素。疾病复杂性：肢端肥大症是一种复杂的内分泌疾病，涉及多种器官系统，并可能导致多种合并症（如心血管疾病、糖尿病、骨关节问题等）。单一专科难以全面管理所有这些方面。治疗方案多样性：治疗方案包括手术、放疗和多种药物治疗，且常需结合使用。选择最佳治疗方案需要对各种方法的利弊、适应症和禁忌症有深入的了解。个性化治疗需求：患者的疾病特征（如腺瘤大小、浸润程度、激素分泌水平、对药物的反应性）、合并症情况以及生活方式和偏好各不相同。多学科团队能够共同制定最适合患者个体情况的个性化治疗方案。持续监测和长期随访：肢端肥大症是一种慢性病，即使手术成功后也可能复发，需要长期的生化、影像学和临床随访。多学科团队能够确保持续的、协调的监测，及时发现并处理疾病进展或治疗相关并发症。优化治疗效果和生活质量：通过神经外科医生、内分泌科医生、神经放射科医生、病理学家、肿瘤科医生以及其他相关专家的协作，可以最大程度地实现疾病控制、改善患者症状、管理合并症，并最终提高患者的长期生活质量。专业知识共享：不同领域的专家可以共享最新的研究进展、临床经验和技术，确保患者获得最先进、最有效的治疗。例如，神经放射科医生对影像学的专业解读，病理学家对腺瘤组织学特征的评估，都能为治疗决策提供关键信息。
7. 本次共识较上一版本的更新要点最新的共识建议对2018年的指南进行了更新和扩展，反映了新获批药物和临床实践标准的变迁，具体包括以下几个方面。治疗方法强调个性化管理：根据临床、影像学和病理学特征，在诊断到长期患者和疾病管理中，采用共同决策过程。生化控制定义：使用超敏检测试剂OGTT后GH谷值<0.4 μg/l，以及IGF-1水平在年龄和性别分层正常范围内是核心目标。影像学监测：术后影像学评估不足以定义手术缓解。首次随访MRI不早于3个月。并非所有患者都需要持续MRI随访，应根据生化和临床特征确定。临床管理：强调对合并症的综合管理，并考虑症状、治疗相关不良事件以及患者报告结局。目前临床评分仍需进一步完善和验证。
预测治疗反应的因素：
1）影像学：T2加权MRI低信号腺瘤与SRL反应良好相关；高信号和等信号腺瘤反应较差。
2）病理学和分子标志物：腺瘤的密集或稀疏颗粒化程度是判断SRL反应性的最低要求。SSTR2免疫染色强度可能预测术后SRL反应性。
3）GNAS突变不应纳入预测算法。
4）生化参数：基线GH和IGF1水平是预测药物反应最重要的生化标志物。
一线药物治疗：SRLs仍是首选，但卡麦角林和培维索孟也可作为特定患者的一线选择，如IGF-1水平轻度升高或葡萄糖代谢严重受损的患者。
二线和三线药物治疗：可增加SRL剂量和/或频率；SRLs联合卡麦角林；培维索孟单药治疗，特别是对于高血糖或糖尿病患者；帕瑞肽单药治疗，特别是对于存在垂体腺瘤生长风险的患者；SRLs与培维索孟联合治疗；帕瑞肽与培维索孟联合治疗（作为三线治疗）。如果药物治疗未能控制，应考虑立体定向放射外科或手术再干预，以及针对侵袭性或恶性肿瘤的化疗。