神经相关巨噬细胞是“人老易胖”和“炎性衰老”的关键因素
最近，在《Nature Aging》的“Nerve-associated macrophages control adipose homeostasis across lifespan and restrain age-related inflammation”发表的文章揭示了这一秘密：在我们的脂肪组织中，隐藏着一群特殊的“神经相关巨噬细胞（NAMs）”，它们如同身体的"抗衰老卫士"，通过精密调控神经信号与代谢过程来维持健康。然而随年龄增长，这些宝贵的细胞会显著减少，导致脂肪分解能力下降和慢性炎症加剧——这正是“人老易胖”和“炎性衰老”的关键原因！
本研究首次在脂肪组织中发现并鉴定了一类特殊的巨噬细胞亚群——神经相关巨噬细胞（NAMs），其高表达CD169，紧邻交感神经，具有降解儿茶酚胺的能力，从而调控脂肪分解、维持代谢稳态；然而，NAMs的数量随年龄增长显著减少，导致脂肪组织出现“儿茶酚胺抵抗”、脂解能力下降和炎症老化加剧，而特异性清除NAMs会进一步诱发年轻小鼠的代谢障碍和老年小鼠的严重炎症与脂肪萎缩，揭示了NAMs在神经-免疫-代谢调控轴中的关键作用及其在延缓衰老相关炎症与代谢衰退中的潜在价值。
衰老重塑常驻脂肪组织巨噬细胞本研究先以单细胞测序“扫一遍”老年vs年轻小鼠内脏脂肪里所有驻留巨噬细胞，发现衰老让一半以上亚群“变脸”：血管旁的VAM在雄性中锐减3倍，而衰老专属AAM从几乎0飙升到20%；脂质相关LAM和干扰素应答IAM也随龄增多，前体MP-2/3则缩水一半。通过9色流式抗体组合，在大量样本中验证——雌雄走势与测序完全吻合，且多数变化具性别差异。综上，衰老以性别依赖方式重塑脂肪驻留巨噬细胞版图，并催生一个转录独特、随龄急剧扩张的CD38⁺ AAM新群，为靶向衰老相关代谢炎症提供精确坐标。
以SenMayo基因集给单细胞测序的驻留脂肪巨噬细胞打分，发现NAM（cluster 5）高挂衰老样基因，AAM与MP-1次之，且NAM富集蛋白应激、溶酶体组装等“老龄”通路，由此提出巨噬细胞主导的“炎症衰老分泌表型（IASP）”，指出脂肪微环境里的SASP信号主要源自这些“未衰老却慢性发炎”的巨噬，而非真正的衰老细胞。
单细胞测序显示CD169⁺ NAM富集β-肾上腺素、IL-10、热休克蛋白及铁代谢基因，双光子与电镜活体成像进一步揭示其以细长伪足同时环抱神经与血管，静止却持续伸出突起“巡逻”并吞噬髓鞘碎片，实时呈现气球样突触，从而证明CD169⁺ NAM是一类形态功能独特、负责外周神经监视与维护的驻留巨噬细胞。
利用CD169-DTR雌性小鼠连续12天清除脂肪NAM后，VAT内Ly6C⁺ CCR2⁺单核细胞激增，脂解关键酶ATGL、HSL及禁食期磷酸化HSL显著下降，β3-AR与PPARγ同步下调，氧化磷酸化蛋白减少，体重短暂降低5%，首次证明NAM通过维持去甲肾上腺素可用性防止“儿茶酚胺抵抗”，是脂肪脂解与功能稳态的必需“守门员”。
24月龄CD169-DTR雌鼠持续清除CD169⁺ NAM 24–34天，VAT脂解酶ATGL、磷酸化HSL及血清FFA骤降，GDF3飙升20倍致“儿茶酚胺抵抗”，脂肪垫萎缩15%；同时VAT单核细胞激增16倍，NLRP3-ASC/Casp1、Il1b/Il18/Il6/Tnf全面点燃，Treg、TH2耗竭，脾脏却无恙，首次证实衰老NAM是维系脂肪分解并扼制局部炎症风暴的“神经免疫闸门”。
这项研究首次揭示神经相关巨噬细胞（NAMs）作为脂肪组织内“神经-免疫-代谢”调控枢纽，通过降解儿茶酚胺维持脂解、抑制炎症，其随龄流失是驱动炎症老化与代谢衰退的关键节点；研究还创新性地发现了一种仅在衰老过程中出现的促炎性新亚群(AAMs)，为理解“炎性衰老”机制提供了全新视角。不仅填补了组织驻留巨噬细胞功能图谱的空白，更为靶向修复NAMs、延缓肥胖、胰岛素抵抗及老年慢性炎症提供了全新干预策略和生物标志物，开辟了抗衰老研究从“细胞亚群”精准切入的转化新路径。