频繁的咳、喘... 不是哮喘，竟是这个血液病！

频繁的咳嗽、气喘是呼吸科医生常见的临床症状，常被认为与哮喘等呼吸系统疾病有关。然而，本文中所讲述的这位患者，也曾被诊断为咳嗽变异性哮喘，使用支气管扩张剂可以缓解，但是不能停药，并且在治疗过程中，患者白细胞及嗜酸性粒细胞呈逐渐进行性升高，最终经针对高嗜酸性粒细胞增多症的药物治疗后病情得到控制。具体诊治且看下文：
一
病例基本情况
患者男性，56 岁，因「反复咳嗽、气喘胸闷 1 年余，左侧肢体麻木 1 周」于 2023 年 8 月就诊于外院。
01辅助检查：
血常规：红细胞 3.9 x 10 ^ 12/L，血红蛋白 122 g/L，白细胞 10.8 x 10 ^ 9/L，中性粒细胞百分比 20%，淋巴细胞百分比 17%，单核细胞百分比 3.2%，嗜酸性粒细胞百分比 59.5%，嗜碱性粒细胞百分比 0.3%，嗜酸性粒细胞计数 6.45 x 10 ^ 9/L，血小板 198 x 10 ^ 9/L。
抗核抗体系列：抗核抗体 1：100 颗粒型，余均正常；ANCA 系列均阴性；自身免疫性肝病抗体系列均阴性；抗心磷脂抗体阴性；抗肾小球基底膜抗体阴性；
病毒系列检查：甲肝、乙肝、丙肝、戊肝均阴性；呼吸道病毒：EB 病毒、合胞病毒、CMV 病毒、腺病毒等核酸检查均阴性；CMV-IgM 抗体（+），风疹病毒、单纯疱疹病毒等抗体均阴性；柯萨奇病毒、肠道病毒、巨细胞病毒均阴性；
血沉：红细胞沉降率 98 mm/h；
淋巴细胞亚群：正常；凝血功能：正常；
免疫球蛋白：IgG4 4.05 g/L，IgE 29IU/mL，IgG15.43 g/L，IgA2.11 g/L，IgM 1.86 g/L；
免疫固定电泳：阴性；
肿瘤系列：铁蛋白 751ng/mL，余肿瘤指标均正常；
寄生虫抗体检查：华支睾吸虫抗体弱阳性；弓形虫 IgM（-）。
真菌：G 试验 85.75pg/ml，GM 试验阴性；隐球菌抗原凝聚试验：阴性；
结核感染 T 细胞检查（T-SPOT）阴性；
细胞因子系列：均正常。
胃镜：慢性非萎缩性胃炎，十二指肠多发溃疡；肠镜：结肠息肉；
耳鼻咽喉镜：鼻腔通畅，可见清水样分泌物，双侧中鼻道通畅，未见脓性分泌物及新生物，鼻咽部光滑，未见异常。
超声：双肾囊肿，左肾稍高回声占位考虑局部脂肪浸润可能；脾肿大，甲状腺左叶增生结节及胶质囊肿可能。
心电图：窦性心律，正常心电图；心脏彩超：未见异常。
肌电图：左侧 C5-C6 节段慢性神经根损害电生理改变表现。
肺功能检查：轻度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，FeNO：29ppb，CaNO<1ppb；提示大气道炎症；
骨髓涂片：骨髓增生活跃，骨髓中粒系增生活跃，嗜酸性粒细胞比例明显增高，约占 41%，可见少量幼稚嗜酸性粒细胞，红系增生欠活跃，形态尚好，以中晚幼红细胞为主，巨核系增生活跃，形态尚可。外周血分类嗜酸性粒细胞比例明显增高，约占 62%。
骨髓活检病理报告：骨小梁间可见大量增生骨髓造血组织，骨髓造血组织增生明显活跃，造血组织三系细胞均可见到，巨核系细胞约占骨髓有核细胞的 3%，细胞轻度增生，形态未见明显异常，巨核系细胞分布不均匀，病变区巨核系细胞缺失，主要分布在造血组织残留区；有核红细胞数量减少，约占骨髓有核细胞的 20%，病变区有核红细胞缺失，主要分布于造血组织残留区，病变区缺失，形态未见明显异常；
免疫组化示：CD117（+），CD138（少数细胞），CD163（组织细胞+），CD20（少数细胞+），CD235a（部分细胞+），CD3（少数细胞+），CD34（个别细胞+），CD41（巨核细胞+），CD56（-），CD61（部分细胞+），CD68（组织细胞+），CD71（少数细胞+），CD79a（少数细胞+），CK（-），Cyclin-D1（-），Kappa（少数细胞+），Ki-67（10% 阳性），Lambda（少数细胞+），Lysozyme（部分细胞+），MPO（部分+），CD123（部分+），CD2（少数淋巴细胞+），CD25（+），CD30（-），Trypsin（部分+）；特殊染色：Masson（1 级），肥大细胞染色（-），刚果红染色（-），铁染色（-），网染（MF = 3）；
淋巴细胞、浆细胞数目不增多，造血组织中可见大量增生嗜酸性粒细胞，以中晚幼嗜酸性粒细胞增生明显，约占粒细胞的 50%，弥漫性分布；造血组织中可见较多 CD117 弥漫阳性细胞，约占骨髓有核细胞的 50%，弥漫性分布，部分区可见 CD25、Trypsin 阳性细胞。网染示网状纤维明显增生（MF = 3），并见到少量增生胶原纤维。
综合上述为骨髓纤维化，嗜酸性粒细胞比例增多，肥大细胞增生，不排查系统性肥大细胞增生症。
43 种融合基因检查（RT-PCR 法）：FIPIL1/PDGFRa 融合基因阳性。
基因突变检测：KRAS 基因、NRAS 基因、PIK3CA 基因、BRAF 基因均未见突变；
FISH 检测：BCR-ABL 融合基因、PML-RARa 融合基因均阴性；FGFR1 基因重排阴性，CBFβ 基因重排阴性，JAK2 基因重排阴性，PDGFRa 及 PDGFRβ 重排均阴性。
02外院治疗情况：
（1）予以沙美特罗替卡松吸入粉雾剂 1 吸 BID 控制呼吸道症状；
（2）抗寄生虫驱虫治疗：吡喹酮片 2000 mg 口服 TID 用药 1 天（25 mg/kg 每次），复查血常规白细胞及嗜酸性粒细胞仍呈增高趋势。
（3）予以醋酸泼尼松片 8 片（40 mg，遵照 1 mg/kg 每日）口服 BID 治疗，病初曾有所下降，但仍下降不明显，并加用羟基脲片 0.5 g 口服 BID，病情持续无改善，仍频繁咳嗽、胸闷气喘。
03转来我院后检查及治疗情况：
2024 年 4 月来我院，完善相关检查示：白细胞升高到 18.55 x  10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞百分比占 61.9%，绝对值 11.5 x 10 ^ 9/L，加用伊马替尼片 100 mg 口服 QD。
服药一周时，复查血常规示：白细胞 4.88 x 10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞百分比 1%，绝对值 0.05 x 10 ^ 9/L，均恢复正常，患者咳嗽胸闷症状明显好转，逐渐减少沙美特罗替卡松吸入粉雾剂吸入剂使用。
服用 6 周时，复查血常规示白细胞 1.84 x 10 ^ 9/L，中性粒细胞绝对值 0.01 x 10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞 0.02 x 10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞比例及绝对值均恢复正常，但中性粒细胞极度减低，达到重度粒细胞缺乏状态，合并呼吸道感染，暂停伊马替尼片口服一周。
再次复查血常规示骨髓抑制恢复，肺部感染控制，给予伊马替尼片 100 mg 口服 QOD 治疗，随后每半月监测血常规一次，血象均稳定，咳嗽、胸闷气喘及肢体麻木均完全缓解，完全停用沙美特罗替卡松吸入粉雾剂吸入治疗，提示治疗有效。
目前仍在随访中，病情一直稳定。
图 1. 血常规变化趋势▲上下滑动查看▼
二
诊断与鉴别诊断：
该患者主要表现为白细胞及嗜酸性粒细胞升高，外周血及骨髓嗜酸性粒细胞均明显增多，存在 FIPIL1/PDGFRa 融合基因阳性，排除了继发性及反应性因素导致的嗜酸性粒细胞增多症，最终诊断为：原发性高嗜酸性粒细胞增多症。
对于嗜酸性粒细胞增多症，我们需要与以下疾病相鉴别：
表 1. 嗜酸性粒细胞增多症鉴别要点
三
讨论
01病因及诊断要点探讨
嗜酸性粒细胞增多症根据病因不同，可分为继发性嗜酸性粒细胞增多症、反应性嗜酸性粒细胞增多症。
该患者系中年男性，主要以咳嗽气喘起病，伴有左侧肢体麻木，经完善相关检查提示白细胞和嗜酸性粒细胞增多，鼻咽镜、胃肠镜等检查未见组织嗜酸性粒细胞浸润，寄生虫检查提示华支睾吸虫抗体阳性，曾给予驱虫治疗及雾化吸入改善气道功能等治疗，病情无好转，白细胞及嗜酸性粒细胞仍持续升高，遂给予糖皮质激素及羟基脲片口服，病情仍控制不佳。
该患者造血组织中可见大量增生嗜酸性粒细胞，以中晚幼嗜酸性粒细胞增生明显，约占粒细胞的 50%，弥漫性分布；造血组织中可见较多 CD117 弥漫阳性细胞，约占骨髓有核细胞的 50%，弥漫性分布，部分区可见 CD25、Trypsin 阳性细胞。网染示网状纤维明显增生（MF = 3）。
目前嗜酸性粒细胞增多症在诊断上尚存在诸多争议，遵照《2024 年中国嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗指南》，针对高嗜酸性粒细胞增多症需满足以下一条或多条标准：

● 外周血 2 次检查嗜酸性粒细胞绝对值 > 1.5 x 10 ^ 9/L；
● 骨髓有核细胞计数嗜酸性粒细胞比例在 20% 以上；
● 病理证实组织嗜酸性粒细胞广泛浸润；
● 发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积（无论是否有明显的组织嗜酸性粒细胞浸润情况下）。
在分类上可分为以下几大类：（1）遗传性（家族性）HE（HEFA）；（2）继发性（反应性）HE（HER）；（3）原发性（克隆性/肿瘤性）HE（HEN）；（4）意义未明（特发性）HE（HEUS）。
结合患者骨髓细胞学检查、骨髓组织病理检查及 FIPIL1/PDGFRa 融合基因阳性，考虑患者存在呼吸道及周围神经组织损害，最终诊断为：原发性高嗜酸性粒细胞增多症，给予伊马替尼治疗后病情得到控制，白细胞及嗜酸性粒细胞恢复正常，患者肺部症状改善，停用沙美特罗替卡松吸入粉雾剂治疗。
02治疗及调整用药探讨
该患者主要以咳嗽气喘呼吸道症状起病，同时伴有左侧肢体麻木，提示存在呼吸道病变及周围神经病变，考虑与嗜酸性粒细胞组织浸润有关。呼吸道症状貌似哮喘，局部予以沙美特罗替卡松吸入粉雾剂等吸入剂治疗，呼吸道症状有缓解，但是不能停药，多次完善血常规检查提示白细胞升高，嗜酸性粒细胞明显升高，骨髓组织存在嗜酸性粒细胞浸润，胃肠镜、鼻咽镜都未见明显异常。
尽管华支睾吸虫抗体阳性，但是经驱虫治疗后白细胞及嗜酸性粒细胞并没有下降，仍呈持续性升高趋势，经糖皮质激素及羟基脲片口服治疗效果不佳。
于 2024 年 4 月白细胞升高到 18.55 x 10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞百分比占 61.9%，Hb113 g/L，伴有轻度贫血，考虑到患者存在 FIPIL1/PDGFRa 融合基因阳性，故遵照指南给予伊马替尼片 100 mg 口服 QD 治疗，服药 1 周后病情达到明显缓解，临床症状改善；服药 6 周后出现骨髓抑制，重度粒细胞缺乏，同时合并呼吸道感染。
经积极支持治疗，并将伊马替尼片暂停一周，再次复查血常规恢复正常，白细胞 4.6 x 10 ^ 9/L，嗜酸性粒细胞百分比 1.1%，中性粒细胞绝对值 2.1 x 10 ^ 9/L，考虑患者前期 IV° 骨髓抑制，故将伊马替尼片调整为 100 mg 口服隔日一次治疗，在随后的复查中血象一直处于完全正常状态。
03患者治疗后续
2025 年 1 月份完善骨髓细胞学检查提示：骨髓涂片示：骨髓增生活跃，有核细胞增生活跃，粒系占 47%，中晚幼粒以下各阶段均见，可见分裂象，嗜酸性粒细胞占 3%；FIP1L1::PDGFRa 基因阴性；
骨髓活检病理示：骨髓增生活跃，造血组织粒、红系增生，比例大致正常，粒系前体细胞偶见，中、晚幼以下各阶段细胞散在或成堆可见，提示病情得到缓解。
04病例要点总结
对于嗜酸性粒细胞增多症病例，首先需全面检查，明确嗜酸性粒细胞增多症的原因，根据病因进行分类，其次根据器官受损程度进行疾病病情评估，治疗目的主要是降低嗜酸性粒细胞绝对计数，并减少嗜酸性粒细胞导致的器官功能受损。
对于存在 FIPIL1/PDGFRa 融合或 PDGFRa、PDGFRb 重排患者，慢性期首选伊马替尼治疗，可从小剂量 100 mg/日口服，可根据病情控制情况加量至 400 mg/日，治疗 3 个月评估，当达到完全临床、血液学和分子学缓解后，可给予维持治疗，目前尚无标准方案，可维持原方案或改为隔日 1 次或一周 1 次给药方案。
该患者在治疗 6 周左右血常规及临床症状完全缓解，但尚未进行骨髓及基因等方面评估，因出现严重骨髓抑制，便给予隔日一片的给药方式，病情依然得到良好控制，在治疗半年左右复查骨髓及融合基因检查均提示达到完全缓解。
高嗜酸性粒细胞增多症病因错综复杂，在临床诊治过程中，需要全面细致的询问病史，并进行全面仔细实验室检查，明确嗜酸性粒细胞增多的原因，针对不同病因给予不同的精准治疗非常关键。