作为医生和科研人员，越来越发觉，现在人类对绝大多数疾病的了解，依然是接近于是盲人摸象的状态。而且短时间内，也没有能够打破僵局的重大突破性进展的苗头。现代生物医学研究的主流思维方式还是基于reductionism还原论，也就是去分别研究大象的每一个小部分，甚至把一小块皮肤放在显微镜下看，但是这个大象整体是什么样子的，每一部分对整体的重要性如何，总体还是蒙在鼓里。我甚至偶尔会幻想，AI发展到了超越AGI的所谓的super-intelligence，是不是能够帮助人类想到如何釜底抽薪的认识和解决重大疾病。

最近让我印象比较深刻，是关于两个疾病的认识和治疗现状。

首先是阿尔兹海默病，这是一个常见且严重影响老年人功能状态的疾病，会使患者会逐渐失去智力活动能力。阿尔兹海默病的患者，脑子里会沉积一种可以通过特殊染色识别的斑块，叫做淀粉样斑块。在过去近30年的研究，以及所有的神经科学教科书中，都一致认为这种淀粉样斑块对阿尔兹海默病的致病具有重大意义。按照这种基础理论，如果人们能在阿尔兹海默症早期，彻底清除脑子里的这种斑块，那么这个病就应该停止进展，或者至少大幅度减慢进展。今天，人们真的通过药物做到了几乎完全清楚脑子里的淀粉样斑块，但是临床试验的结果，这种治疗的效果非常一般，只能稍微一丁点的减慢痴呆的发展，而绝大多数患者几年后依然会变得明显更严重。教科书上写的所谓“重大致病机制”，主要是基于细胞和分子生物学实验，但从针对性治疗效果的角度定量来看（或者说统计学上的effect size），简直就是大错特错。

另外一个和阿尔兹海默病几乎相反的故事，是系统性红斑狼疮。在现代免疫抑制治疗的背景下，绝大多数狼疮患者都可以将疾病很好的控制住，但依然有极少数的患者，即使尝试所有已知药物，也没法控制住病情。B细胞是狼疮致病重要的细胞之一，但减少体内B细胞的靶向药，效果总体也就一般。有一种原本是针对白血病的治疗方法，叫做CART，是通过特殊的细胞工程技术，可以将人体内所有的B细胞全部消灭干净。而对于一些极端难治的狼疮患者，人们破釜沉舟的尝试了用CART治疗狼疮。即使基于小样本的I期临床试验，目前的疗效数据也完全超乎了狼疮专家的意料，CART治疗不仅可以完全控制住病情，而且大部分患者完全停药一年内，狼疮也不会复发，也就是说有望达到彻底治愈的效果。这些患者的B细胞虽然被CART完全清除掉了，但在治疗后的几个月内，B细胞会重新由骨髓干细胞重新分化和产生。而这些新产生的B细胞，在短期内并没有发现致病性。

CART对狼疮治疗效果如此之好，明明应该是一个令人高兴的故事，为什么我会反而感到失望呢。因为所有的教科书上都说，狼疮的发病机制极其复杂，有多种类型细胞的调节紊乱，B细胞只是其中紊乱细胞之一。B细胞的主要作用是产生自身抗体，而狼疮的器官损伤，只有一部分是由自身抗体直接导致，而其他很多炎症，是由其他免疫细胞的作用导致。如果一个专门研究狼疮的免疫学专家从三年前穿越到今天，告诉他们这些狼疮患者，把所有B细胞彻底清除掉就能完全控制住病情，他们一定会说这是天方夜谭。

那么为什么清除B细胞可以彻底控制住难治性狼疮，我个人的马后炮猜测，一方面是B细胞在狼疮中的一部分的关键作用上还没有被发现，特别是产生抗体以外的免疫调节作用；另一方面，生命活动是一个整体的系统，而B细胞是狼疮这个系统的关键节点。比如说美国的航空运输系统，如果几个小机场瘫痪了，对整体交通系统的运转关系不大，但比如纽约这种超级城市的关键节点瘫痪了，整体交通系统会大幅度受影响。类似的，虽然多种细胞都对狼疮致病有作用，但是B细胞就是一个关键节点，而其他大多数细胞只是某个外围有点作用的小机场。现在虽然有各种系统生物学手段来从整体研究生命活动，但实际上，很多重大发现依然是先歪打正着的发现某个治疗效果特别好，然后再倒回来寻找机制。

（强调，CART依然在临床试验阶段，而且有严重感染的风险。绝大多数狼疮都可以通过现有的治疗控制好病情；CART治疗目前只适合极少数难治性患者）