二甲双胍改善老年性耳聋
2025年11月21日，来自福建医科大学附属第一医院的研究团队在 Inflammopharmacology 杂志发表题为“Metformin alleviates presbycusis by activating the SIRT1/PINK1/GPX4 pathway in vitro and in vivo”的文章。该研究发现，二甲双胍可通过减少活性氧的产生来增强线粒体功能，并在体外抑制铁死亡，从而提高衰老听觉细胞的存活率。此外，它还能改善C57BL/6J小鼠的听觉功能，降低其耳蜗内Fe²⁺和丙二醛的浓度，并延长其毛细胞的存活时间。
老年性耳聋是一种与慢性炎症相关的神经退行性疾病。二甲双胍是治疗糖尿病的常见药物，具有降糖、抗衰、抗炎等多种功效。
研究人员利用老年性耳聋相关基因、铁死亡相关基因、衰老基因和自噬相关基因来确定交叉基因。研究结果表明，SIRT1可能在耳蜗铁死亡、衰老和自噬的调控中发挥重要作用，并且可能作为老年性耳聋调控的靶基因。随后将C57BL/6J小鼠分为幼龄组和老年组，发现它们的听觉脑干反应（ABR）阈值随年龄增长而升高。老年组小鼠耳蜗中SIRT1、PINK1和GPX4的蛋白浓度低于幼龄组。
线性分析显示，SIRT1、PINK1和GPX4的蛋白浓度与平均ABR阈值呈负相关。这些结果表明，年龄相关性听力损失可能与耳蜗中SIRT1、PINK1和GPX4的表达下调有关。
二甲双胍是SIRT1的直接激活剂，本研究将耳蜗毛细胞（HEI-OC1）预先用不同浓度的二甲双胍处理12小时，然后与D-半乳糖共同处理48小时。结果显示，0.2mM的二甲双胍对提高HEI-OC1细胞的活力效果最为显著，可逆转HEI-OC1细胞的衰老。
值得一提的是，二甲双胍预处理显著提高了HEI-OC1细胞的线粒体膜电位（MMP），并降低了ROS浓度，表明二甲双胍可通过恢复MMP和减少ROS产生来增强线粒体功能。紧接着，研究人员探究了二甲双胍对衰老HEI-OC1细胞铁死亡的影响，发现二甲双胍可通过上调 GPX4 蛋白表达来抑制衰老HEI-OC1细胞的铁死亡。
机制上，二甲双胍通过 SIRT1/PINK1/GPX4 信号通路抑制 HEI-OC1 细胞的铁死亡。
最后，研究人员探究了二甲双胍对体内听觉功能的影响，将2月龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组和实验组。干预5个月后，实验组小鼠在10、20和30 kHz频率下的ABR阈值分别比对照组低5.0、9.5和8.5 dB SPL。10个月后，实验组小鼠在10、20和30 kHz频率下的ABR阈值分别降低了9.5、11.5和12.0 dB SPL。这些结果表明，二甲双胍可改善老年C57BL/6J小鼠的听力功能。
总之，该研究表明二甲双胍可通过激活 SIRT1/PINK1/GPX4通路保护毛细胞免受铁死亡，从而延缓老年性耳聋的发生。这些发现凸显了二甲双胍作为预防和治疗老年性耳聋的潜在治疗药物的价值。