注射纳米药物2小时，清除近50%大脑「垃圾」，记忆恢复持续半年
2025年10月，四川大学华西医院的 Giuseppe Battaglia、龚启勇、田肖和团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表论文 Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport。该研究利用LRP1受体的运输特性，设计了一种具有「中等亲合力」的纳米药物，通过精确控制其表面配体数量，将其「编程」为优先激活 PACSIN2通路，并通过AD模型小鼠进行验证。研究结果显示仅仅2小时就能清除脑中接近50%的Aβ，并且记忆恢复持续半年！研究团队将治疗策略从传统的「克服血脑屏障（BBB）障碍以递送药物」提升为「主动修复BBB的生理清除功能」，实现了从「运输」到「修复」的范式转变。
1. AD 疾病进程中，BBB的LRP1运输通路发生从PACSIN2到Rab5的病理偏移
既往研究表明 LRP1可以介导不同的运输路线，这些路线受到配体-受体相互作用的亲和力的影响。高亲和力结合促进受体聚集和磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白的募集，触发网格蛋白介导的内吞作用和早期内体中 Rab5依赖的分选。这种途径经常导致溶酶体降解，从而减少了可用于进一步转运的膜结合LRP1（病理性降解路径）。相反，中等亲和力的货物与PACSIN2结合，这种非钙离子转运途径绕过降解性内溶酶体系统，使LRP1货物快速、无降解地输送到脑实质，或在外排的情况下，进入外周循环（生理性清除路径）。
研究团队首先通过对不同月龄（3月龄和12月龄）的AD模型小鼠和野生型小鼠脑切片进行染色，标记LRP1、Aβ、内皮细胞标志物CD31和周细胞标志物CD146后发现在AD模型小鼠中，随着疾病进展和年龄增长，脑内皮细胞上的LRP1表达下降；同时将脑组织分离为「血管」和「脑实质」两部分，定量其中Aβ、LRP1、PACSIN2和 Rab5的蛋白水平，发现在AD模型小鼠中，随着疾病进展和年龄增长其运输通路从生理性的 PACSIN2介导的转胞吞，转向病理性的Rab5介导的降解途径。通过皮尔逊共定位系数分析LRP1/Aβ与CD31/CD146的空间共定位关系发现随着年龄增长，Aβ/LRP1与内皮细胞的关联性减弱，而与周细胞的关联性增强，表明LRP1从内皮细胞向周细胞的转移与 Aβ 清除能力下降相关。
2. A₄₀-POs 能高效促进 Aβ 从脑内向血液的清除
中等亲和力的多价单位可以触发PACSIN2介导的胞转作用。因此，研究团队假设使用多价LRP1靶向纳米颗粒可能恢复LRP1从大脑转运Aβ的能力，并可能清除AD模型中的Aβ沉积。研究团队设计一种纳米药物 Angiopep-2，并能够精确控制其表面配体密度。通过不同的给药治疗发现仅40个配体密度的纳米药物（A₄₀-POs）在2小时内使脑内的Aβ下降近50%，同时血浆Aβ水平升高8倍。同时PET-CT活体成像显示，A₄₀-POs 处理12小时后，脑内Aβ的标准化摄取值显著下降。3D成像结果进一步表明，A₄₀-POs处理使全脑 Aβ 总体积减少了41%，并且这种清除在各个脑区普遍发生。
3. A₄₀-POs通过重塑BBB运输通路表型，实现功能修复
进一步分析BBB表型发现，A₄₀-POs 处理后LRP1与内皮细胞标志物CD31的共定位恢复到与野生型小鼠相似的水平，同时 LRP1和PACSIN2水平显著上调，而Rab5水平显著下调。STED显微镜显示，治疗后 LRP1在血管壁上呈现簇状分布（活跃转胞吞作用的形态学特征）且血管周围的Aβ沉积被清除。
4. A₄₀-POs 单次治疗能实现快速且持久的认知功能改善
进一步通过行为学测试发现A₄₀-Pos具有认知功能改善的作用。水迷宫结果显示治疗后，AD小鼠的逃避潜伏期和游泳路径显著缩短，在空间探索阶段，原平台位置的停留时间和穿越次数显著增加，其表现与野生型小鼠无统计学差异。在治疗6个月后重复测试，其认知改善效果依然存在，这些结果显示A₄₀-Pos的治疗效果能持续半年以上。同时在其他两项行为学测试中发现，治疗组的筑巢评分和蔗糖偏好度均显著高于未治疗的 AD 模型组，表明其日常生活能力和情绪状态得到改善。
综上所述，本研究提供了一个极具创新性的AD治疗范式，它不再将BBB视为被动的「关卡」，而是将其视为一个可以主动干预和修复的「功能器官」。通设计出能调控细胞膜运输命运的纳米药物A40-Pos，实现了快速高效清除Aβ、纠正BBB的运输通路失衡，上调功能性受体并带来长达数月的认知和行为改善。
这项研究为开发AD纳米药物奠定了坚实的理论和实验基础。