今天艾滋病日Nature发表的三篇HIV治愈研究中的第三篇是2024年AIDS上报道的第7例HIV治愈病例的详细分析（http://t.cn/AXybbsgR），也被称为“第二柏林病人”。这个患者最终HIV抗体也消失。今天3篇Nature文章都说明了CD8 T细胞在HIV治愈中的重要性；同时，这项研究也说明了我反复强调的，就是造血干细胞移植后NK细胞应答的重要性。这篇文章来自于Gaebler等人。

现在有10例HIV治愈病例，这例第7例治愈病例是第一例通过CCR5Δ32杂合体实现的HIV治愈病例。而另一个病例日内瓦病人是通过非CCR5Δ32造血干细胞移植实现的（http://t.cn/A6nshOBa）。这也说明CCR5Δ32并不是造血干细胞移植治愈HIV所必须的。

第二位柏林患者（B2）是位60岁男性。他于2009年12月被诊断感染HIV-1 B亚型，诊断时CD4 T细胞计数为602，HIV病毒载量为7600拷贝。作为START试验参与者，他未立即接受ART，并在五年内保持健康，无HIV相关症状。在未接受ART的初始阶段，其病毒载量最高为22500拷贝，CD4 T细胞计数最低点为358。总体而言，患者B2表现出良好的临床病程，大部分时间内病毒载量稳定在约2000拷贝，CD4计数高于500。

2015年4月，患者病情恶化，随后被诊断患有急性髓系白血病。他接受了两个周期的诱导化疗并达到完全血液学缓解。随后又进行了两个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。与此同时，启动了包含RAL和ABC/3TC的ART。

在AML治疗过程中，计划进行异基因造血干细胞移植allo-SCT。研究首先测试了家庭成员，找到一位CCR5野生型的10/10 HLA全相合同胞供者。随后，在德国干细胞供者登记处找到了多位10/10 HLA全相合无关供者。虽未找到CCR5 Δ32纯合子供者，但发现一位CCR5野生型/Δ32杂合的无关女性供者。值得注意的是，患者B2自身也是CCR5Δ32杂合子。经与患者商议，研究决定选择这位CCR5杂合子供者进行allo-SCT。

2015年10月，患者接受了来自外周血干细胞的allo-SCT。移植耐受性良好，仅出现I级急性GvHD。高分辨率HLA分型发现存在一个非许可性HLA-DPB1错配。进一步的免疫遗传学分析揭示了潜在的GVL介导肽段。

供者干细胞成功植入，并在移植后第28天达到并维持了完全供者嵌合状态。T细胞亚群得到充分重建。AML保持完全缓解。ART在移植后持续进行，直至患者于2018年9月自行决定中断治疗。此后定期进行血浆病毒载量分析，中断治疗前后均未检测到抗逆转录病毒药物。六年后，患者HIV仍处于缓解状态，血浆病毒载量检测不到。

为评估持续性病毒感染的潜在消除，研究对患者B2进行了长期免疫分析。诊断后，其HIV特异性抗体（抗gp140/gp120 IgG）水平升高，但在异基因干细胞移植后逐渐降至低/无法检出水平，中和活性也同步下降。多次检测均未发现HIV特异性CD4或CD8 T细胞，而CMV、EBV、HHV-6特异性T细胞反应持续存在，表明停用抗病毒治疗六年后，体内缺乏维持缓解的抗原刺激或免疫控制。

进一步分析发现，患者移植后外周血NK细胞亚群分布正常，但NKG2A+ NKG2C- CD57+ NK细胞比例异常增高。流式聚类分析显示其富集了缺乏典型适应性特征的该亚群。功能实验表明，移植前后患者血浆介导的HIV特异性ADCC活性极强，超过精英控制者血浆及单克隆抗体，且高比例的NKG2A+ CD57+ NK细胞对此贡献显著。这些强大的先天免疫反应可能协同促进了病毒库清除。

这些结果表明，CCR5Δ32 介导的HIV治愈并非持久缓解的必要条件，这凸显了有效减少储藏库在HIV治愈策略中的重要性。