新冠疫情后的免疫债假说得到了数据验证。不知道有没有人记得整整两年前，一些国家（尤其是国内）暴发了非新冠的呼吸道感染的流行，特别是RSV、流感和衣原体等在儿童中的流行，我当时提示这很可能是免疫落差造成的（http://t.cn/A6WdIHhp）；而后世界卫生组织WHO首席流行病学家Kerkhove在官方通告中也认为是免疫落差或者称为免疫债造成的（http://t.cn/A6WeymQk）。今天斯坦福医学院传染病学系在Nature Communications报道了一项大型血清学分析结果，通过回顾性分析来验证了免疫债这一理论。

本研究探讨了新冠疫情如何改变人群对地方性呼吸道病毒的免疫力，尤其关注不同年龄段的抗体动态变化。研究人员采用新开发的定量多重高通量血清学检测方法，分析2020年至2022年间在包括美国WA和南非采集的血清样本（n = 1508）。该时期涵盖了地方性呼吸道病原体流行率显著下降，随后出现非经典反弹的阶段。研究人员检测了针对多种呼吸道病毒的抗体反应，包括甲型H3N2、甲型H1N1、乙型Victoria和乙型Yamagata流感病毒；呼吸道合胞病毒（RSV）；四种季节性人类冠状病毒（HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1）；以及新型冠状病毒SARS-CoV-2抗原（NP、Spike和RBD）。利用这些数据，研究评估了不同年龄段人群抗体水平随时间的变化，并量化了病毒传播受到抑制期间积累的免疫“债务”。补充分析纳入了来自南非一项家庭队列研究（n = 1028）的流感大流行前纵向血清学数据，该数据采用传统的HAi进行测量，以验证与检测类型、暴露环境或疫苗接种情况无关的模式。

为了描述免疫动力学，作者应用serosolver来推断感染史，并按年龄和病原体估算抗体增强和减弱速率。这些模型一致表明，五岁以下儿童在感染后抗体水平显著升高，但所有受试病原体的抗体滴度下降速度均快于成人。例如，幼儿对流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和季节性冠状病毒的抗体水平升高幅度更大，且减弱速度更快，类似的模式在独立的南非队列研究中也得到了证实。相比之下，SARS-CoV-2 抗体谱显示，成人的抗体水平显著升高，尤其针对Spike蛋白和RBD抗原，而针对NP蛋白的特异性抗体反应则相对迅速地减弱。

作者进一步将这些血清学发现融入到一个基于年龄结构的SEIRS传播模型中，该模型根据2017年至2023年King County WA的流感住院和急诊数据进行了校准。该模型允许免疫持续时间因年龄而异，成功地重现了大流行后流感反弹的关键特征，包括疫情爆发时间提前以及疾病负担显著向年龄较大的儿童（5-19岁）转移；而假设各年龄段免疫力一致的模型则无法解释这些模式。将血清学与流行病学模型相结合表明，幼儿免疫力的加速减弱，这是由于新冠流行期间病原体暴露的中断而加剧，这可能导致了新冠大流行后呼吸道病毒反弹的年龄分布和规模异常。

总体而言，该研究强调了抗体动力学中存在显著的、与年龄相关的差异。儿童适应性免疫系统尚在发育之中，免疫记忆功能薄弱，而且病原体感染史显著少于成人，因此，在隔离和NPI等举措中严重减少了病原体暴露后，他们对其他病原体的免疫记忆和免疫应答显著减弱，由此在病原体流行后更易感染且更易发病，所以在群体免疫债之前更易受到影响且更容易表现出来。