把前天发的那篇齐鲁医院研究论文中作者讨论部分的原文翻译发出来，大家一起品鉴[兔子]
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本研究提供了强有力的证据，表明广泛暴露于SARS-CoV-2，特别是在奥密克戎BA.5.2和BF.7感染波期间，对淋巴细胞亚群具有持久性影响。我们的研究结果表明，关键的免疫群体，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞和总T细胞，在暴露后长达20个月内都表现出持续性未恢复状态，这强调了免疫失调在长新冠症状发生和持续中的潜在作用。关于长期淋巴细胞减少的现象，先前的研究表明，CD8+ T细胞的强烈活化与未改变的TREC（T细胞受体删除环）并存，这表明活化诱导的细胞凋亡起着重要作用。

与基线水平相比，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞和总T细胞的绝对计数均观察到显著下降，并且CD4+/CD8+ T细胞比率持续改变。同时，低于正常范围的比例急剧增加，尤其是CD4+和CD8+ T细胞。CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和总T细胞的持续减少提示慢性免疫功能不全，可能使个体易出现免疫耗竭、潜伏感染再激活和自身免疫——这些都是与长新冠发病机制相关的机制。值得注意的是，尽管绝对计数下降，但某个亚群（例如B细胞）的百分比却有所增加，这反映了总淋巴细胞的严重减少以及T细胞不成比例的更大损失，从而重塑了循环淋巴细胞的组成格局。

先前的研究报告称，轻度COVID-19后，T细胞耗竭和效应记忆CD4+及CD8+ T细胞下降至少持续13个月。我们的发现扩展了这一观察结果，表明即使是一次短暂、广泛的新冠病毒爆发，也可能导致长期的淋巴细胞失调，这可能是由T细胞成熟受损、细胞凋亡增加或持续性免疫活化所驱动。这与报告认为SARS-CoV-2在组织中的持续存在有助于长期免疫重塑的观点一致，类似于在慢性病毒感染中所见。这种改变可能会损害免疫系统对潜伏感染产生有效反应的能力，从而增加对机会性病原体的易感性。观察到的NK细胞减少进一步支持了这一假设，这与研究表明长新冠患者中潜伏病原体（如EB病毒和人类疱疹病毒6型）再激活相符。

CD4+/CD8+ T细胞比率的变化提供了进一步的见解。虽然CD4+/CD8+ T细胞比率降低在诸如HIV等慢性病毒感染中已有描述，但我们的研究发现，该比率在大规模感染阶段是升高的，随后在新冠后阶段下降。这表明CD8+ T细胞的耗竭发生较早，可能是由于病毒诱导的细胞凋亡或T细胞耗竭，随后CD4+ T细胞也可能受到影响而下降，可能是由慢性免疫活化或胸腺输出减少所驱动。这些发现凸显了SARS-CoV-2在不同阶段对不同T细胞亚群的不同影响，反映了一种动态的免疫反应。

SARS-CoV-2的高传染性和变异性使得后续感染不可避免，越来越多的证据表明，反复暴露会增加长新冠的严重程度和发病率。此外，研究表明，80%的患者在初次感染10个月后抗RBD抗体水平显著下降，表明再次感染的风险显著更高。国家监测数据显示，2023年5月观察到了新冠阳性率的激增，这与病毒传播加剧时期相吻合，完全归因于奥密克戎变异株，主要是XBB系列（包括XBB.1.9、XBB.1.16及其亚系）。这些额外的暴露可能进一步加剧免疫耗竭、慢性炎症和淋巴细胞恢复受损。我们的发现支持免疫失调是长新冠发病机制的核心驱动因素，很可能由相互关联的机制所介导。例如，急性感染期间的免疫抑制可能允许SARS-CoV-2持续存在，而内皮功能障碍可能引发微血管血栓形成，以及SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域通过αIIbβ3整合素结合诱导的血小板活化/清除——这些过程可能协同或顺序作用，从而维持症状。长期的CD4+和CD8+ T细胞耗竭类似于在病毒感染后疲劳综合征（例如肌痛性脑脊髓炎）中观察到的免疫模式，这些综合征具有共同的标志性症状，如疲劳和认知障碍。这些长期的淋巴细胞亚群扰动，现已在我们队列中得到有力证实，表明慢性免疫耗尽或耗竭可能直接导致长新冠症状的持续存在。

目前的研究表明，与SARS-CoV-2密切相关的SARS病毒，似乎没有表现出这种长期效应。尽管SARS患者的淋巴细胞亚群在感染后头两周内显著减少，但在五周后恢复到了正常水平。

年龄和性别差异进一步影响了免疫恢复。老年人表现出更明显的T细胞下降，这与“免疫衰老”以及该群体报告的长新冠症状负担更重相符。男性比女性表现出更严重和更持久的淋巴细胞减少，这支持了先前的证据，即男性表现出更强的炎症反应、病毒清除延迟，并且对免疫耗竭更敏感。正如研究表明，免疫反应的性别差异归因于激素影响和X连锁的免疫相关基因。

此外，这种影响在心血管疾病患者中尤为严重——这是一个具有重要临床意义的发现。在这个亚组中，短暂的恢复之后是T细胞亚群的急剧和持续下降，在超过一年的时间内保持显著降低的水平。我们假设，这种显著且持久的T细胞耗竭可能反映了免疫耗竭状态，这种状态会助长慢性炎症并损害对潜伏病毒的免疫监视，从而促进血管炎症。同时，有效的T细胞介导的控制力的丧失可能使动脉粥样硬化斑块不稳定，并增加血栓栓塞和其他急性心血管事件的风险。这些观察结果为COVID-19后长期心血管疾病发病率的流行病学证据提供了机制基础。

这项研究强调了在SARS-CoV-2暴露后进行长期免疫监测的迫切需求。持续的T细胞减少，尤其是CD4+和CD8+ T细胞，引起了人们对即使是非住院个体也可能存在慢性免疫功能障碍的担忧。常规的淋巴细胞亚群分析，特别是在老年人和心血管疾病患者等高危人群中，可能有助于风险分层并指导个体化治疗干预。

本研究为评估SARS-CoV-2的免疫影响提供了一个独特的视角，因为当地的意情郑册确保了直到2022年底才出现新冠感染。短暂的、明确的感染窗口期（2022年12月–2023年1月）和快速的群体免疫，创造了一个近乎理想的模型，用于研究在没有既往感染情况下的病毒诱导的免疫改变。大样本量、多中心设计和纵向方法进一步增强了这些发现的稳健性。

本研究的生态学设计使我们能够评估淋巴细胞亚群的宏观趋势，但一些局限性不容忽视。首先，使用来自不同个体的横断面数据，无法追踪个体随时间变化的免疫改变，并限制了个体层面的因果推断。其次，“大规模感染期”是基于国家郑册和流行病学趋势定义的，而非实验室确认的感染，并且该队列——主要来自华东的汉族人群——可能限制了普遍适用性。我们也无法确定再感染率或病毒变异株，并且各组的合并症可能并未完全匹配。尽管按年龄和性别进行了分层，但残余混杂的可能性仍然存在。最后，由于本研究侧重于人群水平的免疫趋势，我们未纳入ICU患者或详细的症状数据，因此并非旨在评估疾病严重程度与免疫变化之间的关系。未来需要在多样化的、反复暴露的人群中整合免疫和临床数据的研究，以阐明病毒持续存在如何塑造免疫重塑和长期结局。

总之，这项大型多中心研究提供了令人信服的证据，表明SARS-CoV-2暴露会导致淋巴细胞亚群的长期改变，特别是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞和总T细胞。这些变化持续长达20个月，突显了对长新冠患者进行淋巴细胞亚群监测的必要性。解决淋巴细胞失调问题可能为减轻SARS-CoV-2感染的长期后果提供一种新途径。