CELL：长期高脂饮食能激发肝细胞的癌化进展

肝细胞负责营养代谢、蛋白合成和解毒，具有强大再生能力。但在慢性代谢应激下（如持续高脂饮食导致的肥胖相关营养失衡），再生能力不足，会引发进行性损伤：从代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，前NAFLD）进展到脂肪性肝炎（MASH，前NASH）、纤维化、肝硬化，最终到肝细胞癌（HCC，癌症寿命损失第二大原因）。全球MASLD影响超过33%人群。

实验从小鼠开始，仅通过饮食诱导的慢性代谢超负荷小鼠模型（高脂饮食HFD），不添加任何致癌物。从早期脂肪变性到自发肿瘤发生的全纵向过程。纵向单细胞多组学（scRNA-seq、scATAC-seq、蛋白质组等），捕捉动态变化。人类扩展则分析MASLD/MASH/HCC患者队列。

结果发现，慢性应激下，存活肝细胞激活早期发育程序和促存活/再生程序，类似于部分去分化。同时下调成熟肝细胞核心身份和专业功能，谱系决定性转录因子（lineage-determining TFs，如HNF4A等）表达减少；限速代谢酶（如胆固醇合成相关）降低；
免疫调节分泌蛋白（如补体成分）减少，可能促进免疫逃逸。

这些变化早在肿瘤形成前（数月前）出现，但与肿瘤细胞状态高度平行，并能预测人类HCC患者预后（生存率降低）。

主调控因子（转录和代谢因子，如RELB、SOX4、HMGCS2等）扰乱细胞功能平衡；增加应激下肝细胞增殖能力；直接预备未来肿瘤发生。

空间分析显示，应激响应涉及空间结构化的多细胞枢纽和信号交互（如WNT通路），塑造极端应激表现。

揭示慢性应激下细胞的“早期生存策略”成为双刃剑：短期适应存活，长期增加癌症风险。