驱动甜味反应的神经环路机制
近期，哥伦比亚大学Charles S. Zuker院士团队在Cell上发表了题为“A brain center that controls consummatory responses”的文章。
作者剖析了驱动对甜味反应的神经环路，并表明杏仁核神经元与终纹床核（BNST）连接，以促进甜味诱发的摄食行为。
接下来，作者证明了BNST作为一个中心脑区，将食欲信号转化为进食行为，并将感官输入与内部状态联系起来，以灵活地调节圆满行为。利用单细胞功能成像，作者发现BNST的集合活动编码刺激形式和动物的内部状态。
最后，作者证明操纵BNST活动可以双向改变摄食反应。总之，这些发现说明了内部状态是如何调节感觉反应的，并为GLP1R激动剂的作用部位和帮助促进病理状态下体重增加的策略提供了新的见解。
味觉是控制摄食行为的主要通道。味觉物质首先由舌头和上颚上皮上的味觉受体细胞（TRCs）识别。然后，被激活的TRCs将它们的信号通过突触传递到味觉皮层。之前，作者鉴定了介导所有5种基本味觉模式（甜、苦、鲜、咸和酸）的细胞，并表明每种味觉都是由其自己的一类表达专用受体的TRCs介导的。味觉系统是通过标记线来触发预定行为的，独立于学习或经验（如对甜味的吸引力和对苦味的厌恶），但它受到内部状态和营养需求的充分调节。例如，当动物饥饿时，甜的刺激变得更有吸引力。值得注意的是，尽管感官生物学取得了巨大的进步，但仍然不知道糖是如何驱动满足性摄食行为的。
作者探讨了中央杏仁核（CEA）内感觉刺激的价值编码机制。利用单细胞RNA测序（Act-seq）分析了12，000个CEA神经元，作者发现cluster 15神经元特异性响应于甜味刺激，而cluster 5和13神经元则特异性响应于苦味刺激。进一步发现，cluster 15中的神经元表达Pdyn基因，且90%以上的Fos阳性甜味响应神经元共表达Pdyn。通过光纤记录验证，Pdyn阳性CEA神经元确实对甜味刺激有特异性激活。光遗传激活Pdyn阳性CEA神经元可使水变得有吸引力，动物会主动去接受这种激活，而光遗传抑制这些神经元则会消除对甜味的偏好。
综上所述，CEA中表达Pdyn的神经元是编码甜味的价值信号并促进相应摄食行为的关键神经元群体。
作者进一步探讨了CEA中Pdyn神经元信号如何通过下游区域转化为食欲性摄食行为。通过追踪实验发现，CEA的Pdyn神经元主要投射到BNST区域，而BNST主要由GABA能神经元构成。作者通过光纤记录实验发现，BNST区域的GABA能神经元确实能响应甜味刺激。光遗传激活CEA Pdyn神经元到BNST的投射，可以使之前无吸引力的水刺激变得有吸引力，诱发动物主动舔水的摄食行为。但这种激活并不会诱发无水刺激的主动摄取行为，表明这是特异性的摄食行为。相反，如果直接光遗传激活CEA Pdyn神经元细胞体，则会产生更广泛的奖赏性自我刺激行为。最后，光遗传抑制BNST区GABA能神经元，能够完全阻断动物对甜味刺激的摄食行为。
综上所述，这些结果表明，CEA中的Pdyn神经元将甜味价值信号投射到BNST区，BNST上的GABA能神经元则是将这一信号转化为特异性的摄食行为反应的关键中间环节。
作者利用单神经元逆向病毒追踪技术，发现BNST区神经元接受来自中央核团（CEA）和下丘脑弓状核(（ARC）的输入信号。进一步实验发现，光遗传激活饱食状态下ARC中的AGRP神经元投射到BNST，可以增强BNST神经元对甜味刺激的响应。光遗传激活AGRP神经元到BNST的投射，可以使饱食状态下的动物表现出类似饥饿时的强烈摄取甜味行为。相反，化学遗传沉默饥饿状态下AGRP神经元的活性，可以抑制动物对甜味的增强性摄取行为，使之降低到饱食状态的水平。
这些结果表明，饥饿状态下ARC中的AGRP神经元通过投射到BNST，增强了BNST神经元对甜味刺激的响应，从而促进了甜味摄取行为的表达。
作者进一步探讨了BNST神经元对甜味和盐味刺激的响应特性，以及如何随着内部状态的变化而变化。在饱食状态下，BNST神经元对甜味刺激有一定的响应。而在饥饿状态下，BNST对甜味的响应会显著增强，这主要是通过募集更多的神经元参与，而不是原有神经元响应的增强。对于盐味刺激，在盐缺乏状态下，BNST神经元对盐刺激的响应神经元数量会增加一倍以上，而在饱食状态下则较少。通过对全部记录的266个BNST神经元的分析，作者发现有一大部分神经元（99个）对甜味和盐味刺激的响应不受内部状态影响。但也存在一些神经元专门对甜味（51个）或盐味（71个）刺激在不同内部状态下有独特的响应模式。还有一些神经元对两种刺激和内部状态的组合响应。利用神经解码器，作者可以根据BNST神经元群体活动模式准确预测动物所处的内部状态（饱食、饥饿、缺盐）和感受到的外部刺激(甜味、盐味）。
综上所述，BNST神经元能够整合来自内部状态和外部感官刺激的信息，表现出独特的响应模式。
作者发现，化学遗传激活BNST中的GABA能神经元，可以独立于内部状态增强动物的摄食行为。在使用化疗药物顺铂诱导伴有严重食欲和体重下降的小鼠中，化学遗传激活BNST GABA能神经元可以有效抑制体重下降。相反，化学遗传抑制BNST神经元的活性，可以在高脂肪饮食诱导肥胖模型中引起显著的体重下降，效果甚至优于GLP-1受体激动剂。
综上所述，BNST神经元可能是调节摄食行为和体重平衡的重要中枢，激活BNST GABA能神经元可能成为一种新的治疗策略，用于预防和治疗伴有严重食欲下降的代谢性疾病。
小结
总之，这篇文章详细阐述了BNST在调节摄食行为中的关键作用。CEA中的Pdyn神经元向BNST投射，BNST上的GABA能神经元接受这一"甜味信号"并转化为特异性的摄取行为。下丘脑弓状核（ARC）中的AGRP神经元向BNST投射，在饥饿状态下可以增强BNST神经元对甜味刺激的响应，从而驱动对甜味的强烈摄取行为。
此外，BNST神经元的响应模式可以编码动物的内部状态（饱食、饥饿、缺盐）和外部感官刺激（甜味、盐味），这为BNST作为内外环境信息整合中心的作用提供了证据。操控BNST神经元的活性，如化学遗传激活GABA能神经元或抑制PKCδ神经元，可以有效调节动物的摄食行为和体重，为治疗相关疾病提供新的策略。
总的来说，这项研究揭示了BNST作为一个关键的节点，整合来自内部状态和外部感官刺激的信息，从而协调相应的摄食行为。这为理解中枢神经系统如何调节能量平衡提供了重要线索。