非老年人群肌少性肥胖的代谢风险及其研究
肌少性肥胖(SO)是肌少症与肥胖共存的一种疾病，但不等同于肥胖和肌少症两种疾病简单的叠加，两者协同作用，会增加多种不良健康结局的风险。由于SO常见于老年人群，目前少有研究专注非老年人群的SO。本文主要从糖尿病、心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病等角度阐述非老年人群SO的代谢风险及长期危害，呼吁大家重视非老年人群的SO，做到早预防早治疗，以减少随着年龄增加所带来的代谢风险加剧的不良结果。
    2021年欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）和欧洲肥胖研究学会（EASO）将肌少性肥胖（SO）定义为肥胖症和肌少症的共存。与单纯的肥胖或肌少症不同，在SO中体脂肪积累与骨骼肌质量和功能丧失之间存在协同作用，从而导致SO所带来的代谢性疾病和功能障碍的风险高于单独两种疾病的累加风险。以往研究大多在老年人群中探讨SO。虽然SO更常见于老年人，但在久坐不动的生活方式、不健康的饮食习惯以及慢性疾病所带来的胰岛素抵抗、炎性反应和氧化应激等因素的相互作用下，儿童、青少年以及中青年等非老年人群中同样也会发生SO。
   本文亦以65岁作为老年人群的年龄切点。目前少有研究专注非老年人群中的SO，本文主要从糖尿病、心血管疾病（CVD）、代谢相关脂肪性肝病等角度讨论非老年人群SO的代谢风险及长期危害，建议对非老年肥胖人群进行SO的早筛查、早预防、早干预，以减少随着年龄增加所带来的代谢风险加剧的不良结果。
1.SO的定义及流行病学
    2000年，Baumgartner首次提出了SO这一概念，并将其定义为肌少症与肥胖共存的一种表型。但在之后的相关研究中并未给出SO的定义标准，大多数研究对SO的定义都基于肌少症与肥胖的组合。目前，关于肌少症的诊断标准主要以肌肉质量、肌肉力量及肌肉功能为评估指标，应用最广泛的是欧洲肌少症工作组（EWGSOP）、国际肌少症工作组（ IWGS）以及亚洲肌少症工作组（AWGS）中的标准。而关于肥胖，世界卫生组织的诊断标准最为常用，即男性体脂率>25%或体重指数（BMI）≥30 kg/m2或腰围≥102cm、女性体脂率>35%或BMI≥30kg/m2或腰围≥88cm。中国成人的肥胖标准与之不同，24.0kg/m2≤BMI<28.0kg/m2为超重，BMI≥28.0kg/m2为肥胖，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm为成人腹型肥胖。
    2022年，ESPEN和EASO发布专家共识对SO的定义和诊断进行了详细的阐述。共识中指出，SO是一种肌少症和肥胖并存的临床和功能性疾病，具体表现为体脂肪量升高合并骨骼肌质量降低/骨骼肌功能低下。由于SO在不同种族、不同年龄人群以及不同诊断标准下患病率存在差异，并且目前研究多针对老年患者，关于非老年人群中SO的流行病学资料较少。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》，我国成年人（≥18岁）超重率为34.3%，肥胖患病率为16.4%，6～17岁青少年儿童超重率和肥胖患病率分别为11.1%和7.9%，6岁以下儿童的超重率和肥胖患病率分别为6.8%和3.6%。 
  而肥胖患者久坐的生活方式、脂肪代谢紊乱以及急慢性共病的存在所带来的代谢变化，会大大增加SO的发生率。有研究显示，在超重和肥胖的女性中肌少症的总体患病率为43%，在男性中为42%。美国的一项关于肥胖伴随低肌肉质量的研究显示，20～59岁人群中SO的患病率为8.1%（≥60岁的患病率28.3%）。当合并代谢异常时，SO的患病率更高，其中糖尿病前期人群SO患病率19.7%（代谢正常14.7%）、2型糖尿病为34.5% （代谢正常12.7%）、代谢相关脂肪性肝病伴纤维化为25.4%（代谢正常12.5%）以及减重术后为21.8%（代谢正常15.8%）。一项研究纳入了730名4～14岁儿童和青少年，采用第三五分位数BMI的肌肉质量/脂肪质量作为SO诊断的切点值（Q3：女1.22kg/kg、男1.35kg/kg），该研究显示女孩SO患病率为9.3%，男孩为 7.2%。由于SO的定义存在异质性，不同研究中SO的患病率存在一定差异，值得重视的是SO在儿童、青少年以及中青年人群中均存在，故深入了解及分析非老年人群中SO的代谢风险及长期危害十分必要。
2.非老年SO的代谢风险 
    SO对机体代谢的影响大于仅肌少症或仅肥胖的累加影响。SO患者体内脂肪增加，多余脂肪以脂肪酸形式储存在细胞中，导致促炎细胞在脂肪组织中积聚，形成炎性反应环境，从而诱导胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，并增加氧化应激反应。在肌肉组织中表现为诱发炎性反应和氧化应激反应，加速肌蛋白降解和肌细胞凋亡，引起肌肉分解代谢及再生障碍，导致肌少症。肌细胞受损使得身体活动受限，体力活动减少，进而加剧肥胖，形成恶性循环，导致代谢性疾病和功能障碍的风险高于单独两种疾病的累加风险。
    SO中的肥胖和肌少症之间存在协同作用，会增加多种不良健康结局的风险。因此，SO与较差的心肺健康，较高的空腹血糖、血压以及血脂异常和胰岛素抵抗等有关。与正常（非肥胖且非肌少症）、仅肌少症、仅肥胖患者相比，SO患者的糖尿病、高血压、代谢综合征以及CVD的患病率更高（糖尿病：8.5%，10.4%，25.0%，37.7%；高血压：57.5%，53.8%，69.1% ，76.4%；代谢综合征：47.7%，46.9%，62.7%，66.0%；CVD：6.5%，8.4%，8.8%，17.0%）。
 2.1 非老年SO与2型糖尿病
    2型糖尿病可并发SO，而SO会增加糖尿病以及糖尿病并发症、合并症的患病风险。韩国一项研究显示，在未接受药物治疗的新诊断2型糖尿病患者中，8.2%存在肌肉质量低合并腹型肥胖［平均年龄（57.8±12.5）岁］。Khadra等关于SO与成人2型糖尿病风险相关性的meta分析表明，与仅超重或肥胖的个体相比，SO患者的2型糖尿病风险增加了38%。一项针对SO患者的回顾性研究显示，与仅肌少症和仅肥胖相比，SO组［中位年龄59.8（58.3，61.2）岁］的2型糖尿病患病率为21.4%，明显高于其他组（仅肌少症4.6% 、仅肥胖5.8%），空腹血糖水平为6.23 mmol/L，也明显高于其余两组（仅肌少症5.38 mmol/L、仅肥胖5.69 mmol/L）。此外，韩国一项针对2型糖尿病患者［平均年龄（56.9±10.0）岁］的研究显示， SO组的代谢状况最差，血压、胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白等代谢指标均高于正常组、仅肌少症和仅肥胖组。关于非老年SO患者的2型糖尿病风险的临床研究较少，需要更加重视非老年SO患者的糖尿病管理。
    SO与2型糖尿病相关的部分机制如下：首先，2型糖尿病会诱发SO。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗、炎性反应、晚期糖基化终末产物积累、氧化应激增加等，这些会导致骨骼肌的蛋白质代谢异常、血管结构和线粒体功能受损，从而损害肌肉质量和功能，同时也会促进脂肪合成并抑制脂肪分解。其次，SO也是2型糖尿病的危险因素。SO中过多脂质代谢所产生的游离不饱和脂肪酸会使肌肉、肝脏和胰腺中发生异位脂肪沉积，从而抑制胰岛细胞增殖，使胰岛素生成及分泌减少。此外脂质代谢产物增加，激活丝氨酸/苏氨酸激酶，引起胰岛素受体蛋白及其底物中丝氨酸/苏氨酸的磷酸化，导致胰岛素信号转导受损，产生胰岛素抵抗。而低肌肉量也会导致胰岛素抵抗和糖耐量受损。SO还可能损害患者的认知能力，特别是在记忆和语言领域，从而降低糖尿病患者自我护理管理的依从性。因此，SO与2型糖尿病可互为发病因素，阻断其中一环可延缓另一种疾病的进展。
2.2 非老年SO与CVD
    除2型糖尿病，SO也是CVD的危险因素。韩国一项研究纳入了3220名受试者，平均年龄（54.3±0.3) 岁，该研究评估了SO、仅肌少症以及仅肥胖患者10年的CVD风险，研究发现SO组的CVD风险最高，其CVD 10年累计风险超过20%的几率是正常组的2.49倍。一项研究纳入了平均年龄30岁的肥胖女性，结果显示SO组的高血压患病率是仅肥胖的3.69倍，CVD风险是仅肥胖的2.95倍。我国一项研究［平均年龄（56.75 ± 9.76) 岁］显示，与非SO患者相比，SO的高血压（23.8% 比16.2%）以及血脂异常（61.1%比44.9%）风险更高。然而，伊朗一项横断面研究［平均年龄（47.9±8.4) 岁］显示，调整年龄、性别等因素之后，仅发现肥胖会增加高血压患病率，但未能发现肌少症和SO与高血压患病率之间存在显著关联。关于SO与CVD事件之间的关系，不同研究结果不一致，可能与SO的定义和分类存在异质性有关。普遍认为，SO会引起胰岛素抵抗以及内脏脂肪积聚，从而引发慢性炎性反应、氧化应激以及脂肪细胞因子失衡等，使血管平滑肌细胞生长和血管内皮损伤，从而诱发动脉粥样硬化和CVD的发生。因此认为，SO同样是CVD的危险因素。
2.3 非老年SO与代谢相关脂肪性肝病 
  与单纯的肌少症和肥胖相比，SO对代谢相关脂肪性肝病的发生影响更大。Song等的研究［平均年龄（52.85±10.76) 岁］表明，SO组代谢相关脂肪性肝病的患病率高达70.2%，对比正常组的7.4%、仅肌少症组的41.1%以及仅肥胖组的65.5%。该研究在调整年龄、性别等后，结果显示SO患者肝纤维化的风险是正常组的4.69倍（其中仅肥胖组为4.17倍，仅肌少症组为3.80倍）。反之，随着脂肪肝分级增加，SO患病率亦增加，即重度脂肪肝患者的SO患病率最高，重度、中度、轻度分别为69.2%、53.8%、41.7%。最近意大利的一项研究纳入了234例超重/肥胖青少年，对比不同程度的肌肉减少与代谢相关脂肪性肝病之间关系，结果显示肌肉减少越多，代谢相关脂肪性肝病的患病率以及严重程度更高。
    SO可能会损害肝细胞中胰岛素信号转导，并抑制肝脏脂肪酸β氧化，导致肝脏中脂质积累增加，加重肝细胞的胰岛素抵抗，从而促进代谢相关脂肪性肝病的发生及发展。当肝细胞损伤发生时，机体内发生的氧化应激会激活肝巨噬细胞，释放肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6等细胞因子，从而导致慢性炎性反应以及肝纤维化进展 。
总之，SO会增加代谢相关脂肪性肝病的风险，而代谢相关脂肪性肝病亦是SO的危险因素之一，做到早发现、早纠正SO可以降低代谢相关脂肪性肝病的发生风险；同时对代谢相关脂肪性肝病的早期治疗干预可以阻止SO的进展。
3.非老年SO的预防与治疗
    非老年人群SO并不是由于营养不足，而是由于高能量但低质量的饮食摄入导致营养不良，而久坐不动的生活方式进一步导致肌肉丧失和功能减退。鉴于SO可在青年或中年期发生，随之患者终生暴露的风险增加，因此，及早预防和治疗SO至关重要。    对于SO的防治，不同年龄人群的预防和治疗措施总原则相同。主要从运动和饮食两大生活方式干预着手，饮食干预主要包括限制热量摄入、合理补充蛋白质、补充维生素和钙等。有研究建议SO患者每日热量摄入减少200～750 kcal，使体重适度下降（0.5～1.0kg/周或初始体重的8%～10%/6月)。同时应保证足够的蛋白质和微量营养素摄入，膳食蛋白质的建议摄入量为1.0～1.2 g·kg-1·d-1，有慢性疾病或年龄较大者，需增加蛋白质摄入。钙每日建议摄入量1200mg；维生素D每日摄入量1000U，以维持血25-羟基维生素D水平>75 nmol/L。
    长期热量限制可能会加剧SO进展，因此需要联合运动，以保持肌肉质量和肌肉功能。运动一般为有氧运动、抗阻力运动或两者结合；有氧运动可以改善心肺功能，改善肥胖；抗阻力训练可以增加肌肉量，改善肌肉功能。研究显示抗阻力运动联合有氧运动效果优于仅抗阻力和仅有氧运动，其体能测试结果增加了29%。因此建议SO患者每周应进行一次中到大强度的有氧活动，并结合两次非连续性的抗阻力训练，或者联合瑜伽、太极拳等替代运动。但有氧和抗阻力训练的最佳频率、强度和持续时间仍有待进一步确定。
    药物治疗方面，主要从肥胖和肌少症着手。目前减重药物效果显著的是胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），如司美格鲁肽和替西帕肽等，但GLP-1RA会对肌肉代谢造成影响，导致肌肉损失。一些研究正在研发保护或再生骨骼肌的药物与GLP-1RA等减重药的联合使用，减重同时保护肌肉，如肌肉生长抑制素抗体（抗肌肉生长抑制素和抗激活素A）、Apelin受体激动剂以及哺乳动物雷帕霉素复合物-1（mTORC1）等。此外生长激素类似物、睾酮、选择性雄激素受体调节剂、阿那莫林（选择性的口服胃饥饿素受体激动剂）等在药理作用上也有减少脂肪量、增加肌肉量并维持肌肉功能的作用。
    由于社会老龄化、不良饮食和久坐不动等各种因素，目前SO的患病率逐年上升。目前针对老年人群SO已经制定了许多预防和治疗策略，但缺乏对年轻群体中SO的关注，相关数据也有欠缺。非老年人群SO常继发于不良生活方式、慢性疾病等，在改变久坐不动的生活方式、控制饮食、减重以及纠正病因后，SO患者体内的脂肪和肌肉组织代谢紊乱（氧化应激、炎性反应和胰岛素抵抗等）得以纠正，可实现SO的逆转。考虑到中青年SO发病后往往带来终生暴露，故需增加对非老年人群SO的关注，重视其长期危害，及早干预逆转，以降低代谢不良终点事件的发生风险。