#健闻登顶计划##阿尔兹海默症# 阿尔兹海默症的治疗策略或可发生重大变革！本文刊登在国际生命科学顶尖刊物《细胞》上，对阿尔兹海默症（AD）的治疗进行展望，也算是年终总结。

这几年最重要的共识之一是：Aβ淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常（尤其是过度磷酸化的tau）并不是“二选一”，而更像一前一后、相互推动的两条病理链，是公认的阿尔兹海默症的一对病理因子。Aβ（β淀粉样蛋白沉积）更像“点火者”，而p（磷酸化）-tau更像“执行者”——与神经元损伤、脑区功能衰退以及症状进展的相关性往往更紧。

为什么p-tau这么关键？正常tau像“轨枕”，帮助神经元微管稳定，维持轴突运输。一旦发生异常磷酸化，tau会从微管上“脱落”，运输系统变得不稳，随后更容易发生错误折叠、聚集，逐步形成神经纤维缠结。

更棘手的是，越来越多研究支持：病理tau可能以“种子”形式在细胞间传播——一部分异常tau从神经元释放到细胞外，被邻近细胞摄取后“带坏”本来正常的tau，加速在脑网络中的扩散（很像疯牛病的朊病毒）。通俗地说，Aβ像把火点起来，p-tau则像火势沿着神经回路蔓延，最终把认知与功能一点点“烧穿”。

治疗策略也因此发生结构性变化。过去几十年，抗Aβ疗法屡败屡战，终于出现了能显著清除Aβ斑块、并“中等幅度”减缓早期患者下降的抗体药物（如lecanemab和donanemab），但仍需要影像学监测不良反应（如ARIA）且远谈不上阻断疾病。

关键矛盾随之凸显：就算把Aβ“扫干净”，tau链条未必自动刹车，因为tau一旦进入自我传播/自我放大的阶段，可能部分变得Aβ非依赖。

因此，这篇展望把“下一站”放在tau：思路是降低tau总量（如反义寡核苷酸ASO抑制tau表达），另一类是抗体阻断病理tau传播（尤其瞄准更接近聚集核心的MTBR区域或特定p-tau表位），用tau PET等指标观察“tau积累速度是否放慢”，并寻找早期认知获益信号。现阶段的定位很清楚：tau疗法出现了“生物学可行”的曙光，但要在更大、更严格的试验里反复验证，离“疾病停止”仍有距离。

更现实、也更可能成功的方向，是Aβ外加tau的复合治疗：Aβ疗法负责拆掉上游触发器，tau疗法负责压住下游扩散与神经退行；两条病理链同时控制，才更有机会把“点火—蔓延—塌陷”的进程按住。

对公众来说，这意味着可谨慎乐观地说“治疗在进步”，但也必须直说：当前所有路径仍是在争取“更慢”、更久的独立生活，而非治愈。