Cancer Cell丨人类胶质瘤疾病进程的多组学全景解析
撰文 | 染色体
弥漫性胶质瘤是致死率极高的原发性脑肿瘤，治疗手段有限且预后不良，其中胶质母细胞瘤 (GBM) 和儿童弥漫性中线胶质瘤（DMG）尤为突出【1】。肿瘤弥漫侵袭及富含髓系细胞的免疫抑制性微环境导致复发和治疗失败【2】。尽管B7H3、EGFR等靶抗原免疫治疗已开展临床试验，但疗效有限，其在真实人类肿瘤中的表达特征及免疫互作机制仍不清楚【3】。此外，肿瘤糖基化在胶质瘤中的作用尚缺乏系统性研究【4】。
近日，来自斯坦福大学医学院的Michael Angelo与Sean C. Bendall共同在CancerCell期刊发表题为Multi-omic landscape of human gliomas from diagnosis to treatment and recurrence（跨越诊断、治疗与复发阶段的人类胶质瘤多组学图谱）的文章。研究通过多组学分析揭示治疗逃逸特征及肿瘤微环境动态变化，发现靶抗原异质性、复发相关免疫重塑及N-糖基化与肿瘤分级、免疫转录组与患者生存密切相关，为胶质瘤分型、预后评估及靶向治疗提供了重要资源和分析框架。
研究构建了大型临床注释胶质瘤队列，整合空间蛋白组、转录组及糖组技术。通过单细胞空间成像解析肿瘤抗原和免疫受体表达，并结合空间转录组及N-糖组图谱，实现了分子特征、细胞组成与临床信息的系统关联。
· 胶质瘤肿瘤微环境的异质性
研究分析了677个样本、120万余细胞，测量52种蛋白、14种免疫调控因子及8种肿瘤抗原，并绘制了免疫富集与贫乏区域的转录组及N-糖组分布图。空间蛋白组显示免疫细胞约占18%，以多种小胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞及单核细胞为主，淋巴细胞稀少(<1%)。CD163+髓系细胞亚群在不同胶质瘤类型和分级中分布差异显著：高等级GBM中CD14+和CD68+亚群占比升高，而CD163+小胶质细胞随分级下降，伴随CD38、IDO1、iNOS、PD-L1、TIM3及TOX功能标志下降，提示微胶质细胞可能功能受损。罕见多形性黄色星形细胞瘤（PXA）胶质瘤中髓系抑制细胞最少，低分级PXA T细胞丰度最高，显示不同类型及分级胶质瘤免疫景观差异明显，为精准免疫治疗及微环境调控提供依据。
· 胶质瘤靶向抗原的异质性
研究量化了胶质瘤中八种可靶向抗原（B7H3、EGFR、HER2等）在单细胞水平的表达特征。B7H3在各类肿瘤中最丰富，但约50%免疫细胞也表达该抗原；EGFR主要存在于成人肿瘤。多数肿瘤存在“全阴性”细胞，抗原覆盖率有限，影响靶向治疗效果。高度多样性肿瘤（GBM、星形细胞瘤、少突胶质瘤）通过双抗原组合可显著提升覆盖率，但三抗原以上收益有限。肿瘤抗原表达在患者间及肿瘤内部存在显著差异，呈空间分布不均：GM2/GD2在切缘富集，B7H3在肿瘤核心较高。结果提示靶向治疗需考虑抗原异质性、细胞间变异及空间分布差异，可采用个体化或双抗原策略提升疗效。
· 胶质瘤肿瘤微环境空间重塑与多组学驱动机制
多组学分析显示，胶质瘤TME的空间组织、糖基化及免疫特征与疾病进展及临床结局密切相关。QUICHE分析表明，匹配初发与复发低级别胶质瘤（LGG）的肿瘤-免疫细胞空间共定位模式显著重构：初发肿瘤中CD4+/CD8+ T细胞与CD163+巨噬细胞、CD14+髓系细胞及血管高度交互，复发肿瘤中微胶质细胞、CD206+巨噬细胞及CD11+HLA-DR-髓系细胞形成特异微环境，提示复发伴随免疫抑制邻近性增强。
总体免疫及肿瘤细胞组成变化不显著，但差异性空间微环境富集与TIM3、IDO1、CD86等功能标志高度相关，显示空间组织比细胞组成更敏感地编码临床状态。MALDI-IMS结合空间转录组分析揭示N-糖基化模式分级特异性：低级别肿瘤富含高甘露糖、岩藻糖化和杂化结构，高级别肿瘤富含唾液酸化及三/双分支糖。
糖类分布与肿瘤细胞、免疫细胞及功能模块密切相关，唾液酸化糖类与免疫相关基因模块及Tregs相关，岩藻糖化糖类与肿瘤细胞及神经元功能相关。关键糖调控基因NRXN1和GRN与糖类及细胞比例显著相关，提示糖基化在肿瘤分级及TME调控中发挥重要作用。多组学模型预测显示，胶质瘤分级主要由糖类修饰、血管标志CD31及VEGFA驱动，而患者生存主要由免疫丰富区域转录组特征决定，如MCM2、KIF3A等肿瘤进展相关基因，显示分级与生存驱动因素不同。总体而言，该研究揭示胶质瘤TME层级调控：空间重塑编码复发状态，糖基化调控分级，免疫转录程序主导生存，为精准诊疗和靶向干预提供关键依据。
综上所述，该研究通过多模态分析显示，胶质瘤治疗及复发重塑肿瘤微环境，限制靶抗原治疗效果。高级胶质瘤富集特定N-糖并与免疫调控相关，免疫特征优于肿瘤内在因素预测预后，相关数据已开放共享。
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原文链接：
http://t.cn/AX4nykfh
制版人： 十一
参考文献
1. Ostrom, Q.T., Cioffi, G., Waite, K., Kruchko, C., and Barnholtz-Sloan, J.S. (2021). CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro Oncol. 23, iii1-iii105. http://t.cn/AX4nykfv
2. Karimi, E., Yu, M.W., Maritan, S.M., Perus, L.J.M., Rezanejad, M., Sorin, M., Dankner, M., Fallah, P., Doré, S., Zuo, D., et al. (2023). Single-cell spatial immune landscapes of primary and metastatic brain tumours. Nature 614, 555-563. http://t.cn/AX4nykfP
3. Nejo, T., Yamamichi, A., Almeida, N.D., Goretsky, Y.E., and Okada, H. (2020). Tumor antigens in glioma. Semin. Immunol. 47, 101385. http://t.cn/AX4nykfz
4. Pinho, S.S., and Reis, C.A. (2015). Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications. Nat. Rev. Cancer 15, 540-555. http://t.cn/AX4nykf7
