【理性看待索特西普：效果看得见，但仍需联合治疗，长期结局还在继续随访】
1 月 5 日，肺动脉高压（PAH）治疗领域迎来一个重要节点：索特西普（Sotatercept）在国内获批上市。它之所以引发关注是因为它把治疗的视角，从单纯调节血管张力，推进到了直接干预血管重塑这一更靠近疾病根源的层面。
PAH 是一种以肺小动脉结构性重塑为核心的进展性疾病。过去二十多年里，临床常用药物主要围绕三条经典通路——一氧化氮、前列环素和内皮素通路，核心作用是扩血管、改善血流动力学。这些治疗显著改善了症状和生活质量，但在阻断血管壁异常增厚、平滑肌和内皮细胞过度增殖方面，能力始终有限，这也是 PAH 长期预后改善缓慢的重要原因之一。[1]（图1，（A）正常肺动脉。（B）肺动脉高压（PAH））
索特西普的突破性，来自它瞄准了 PAH 病理机制中长期被反复验证、却始终缺乏成熟药物干预的信号轴——TGF-β 超家族中的激活素（activin）相关通路。在 PAH 患者体内，促增殖的 activin/SMAD2/3 信号相对增强，而具有抑制增殖作用的 BMP/SMAD1/5/8 信号相对减弱，这种“失衡”被认为是推动肺血管持续重塑的重要驱动力。[2]（图2）
索特西普是一种 ActRIIA-Fc 融合蛋白，通过配体陷阱的方式结合 activin A、GDF 等分子，降低促增殖信号强度，从而在整体上重新校准这一失衡的通路，而不是简单地扩张血管。[3]（图3，FDA批准的肺动脉高压疗法的作用机制）
这种机制差异，也直接体现在临床试验结果中。在 3 期 STELLAR 研究中，入组的是 WHO 功能分级 II–III 级、且已接受稳定背景治疗的 PAH 患者。24 周时，索特西普组 6 分钟步行距离的中位改善为 34.4 米，而安慰剂组为 1.0 米；两组之间的差值为 40.8 米。与此同时，肺血管阻力和 NT-proBNP 等反映右心负荷和疾病严重程度的指标，也同步得到改善。[4]
从患者角度看，索特西普的意义更多体现在叠加和补位上。现有证据支持它作为加用治疗，而非替代既有方案：在多种患者已接受双联甚至三联治疗的情况下，索特西普仍然带来了额外、可量化的获益。[3]
与其同属 TGF-β 超家族通路调节策略的，还包括鲁司帕特（luspatercept，化学名为 activin receptor type IIB-Fc 融合蛋白，ACE-536），以及早期研究阶段的 RAP-011（ActRIIA-Fc 融合蛋白）。这些药物同样通过“捕获”特定配体来调节信号平衡，只是适应证、亲和谱和临床定位并不相同，目前仅有索特西普在 PAH 这一适应证上完成了关键性 3 期验证并获批。[2]
从更宏观的进展来看，肺动脉高压的治疗路径正在发生变化。一方面，指南仍强调以内皮素、一氧化氮和前列环素通路为基础的联合治疗，以尽早、尽量降低风险分层；另一方面，新一代药物开始尝试在此基础上叠加“疾病修饰”思路，关注右心结构、肺血管阻力和生物学信号的长期改变，而不只是短期症状改善。[1]
索特西普是一种尝试从信号层面减缓甚至逆转肺血管异常重塑的治疗选择。它在已经接受规范治疗的 PAH 患者中，带来了行走能力、血流动力学和生物标志物的同步改善；但同时，它仍需要与现有治疗联合使用，长期结局、对不同亚型患者的差异化获益，也仍在随访和真实世界研究中持续观察。这既是它的潜力所在，也是当前阶段需要保持理性看待的边界。#治疗蓝嘴唇FIC创新药国内获批##下一个重磅##国际创新药闻#
参考资料：
[1]Mullen E, et al. Recent Advances in the Diagnosis and Management of Pulmonary Arterial Hypertension. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(2):1-13.
[2]Becher C, et al. Targeting Soluble TGF-β Factors: Advances in Precision Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. JACC Basic Transl Sci. 2024;9(11):1360-1374.
[3]Miranda AC, et al. Sotatercept: A First-In-Class Activin Signaling Inhibitor for Pulmonary Arterial Hypertension. J Pharm Technol. 2025:87551225251317957.
[4]Hoeper MM, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
