【#一款 first in class 胃癌新药获批# ，增加了可以从免疫治疗获益的胃癌患者】
1 月 7 日，瑞拉芙普-α（SHR-1701）获批上市，它是一个同时对付两套免疫刹车系统的药：一边封住肿瘤用来关掉 T 细胞的 PD-L1，另一边把肿瘤微环境里大量存在的 TGF-β 抓走，让免疫细胞真正能走进肿瘤并工作。

TGF-β 在很多胃癌和转移性肿瘤中高度表达，它会抑制 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞，增加 Treg、M2 型巨噬细胞和髓源抑制细胞，还会刺激成纤维细胞生成厚厚的胶原外壳，把免疫细胞挡在肿瘤外面，这正是大量患者对 PD-1/PD-L1 单药反应差的重要原因之一。[1]（图1，TGF-β信号通路的机制及其对免疫反应的免疫抑制作用）

SHR-1701 的结构本身就围绕这个问题设计：它是一个 IgG4 型抗 PD-L1 抗体，尾巴上融合了一个截短的 TGF-β Ⅱ型受体结构域，像一个陷阱把游离的 TGF-β 中和掉。[1]（图2，靶向TGF-β和PD-L1的双特异性双功能抗体的结构）

这样，在同一个肿瘤局部，同时解除 PD-L1 对 T 细胞的抑制，又削弱 TGF-β 对免疫细胞和基质的全面压制，从而把“免疫排斥型”肿瘤更容易转向“免疫可进入型”。

在多种动物模型中，这种 PD-L1+TGF-β 双功能融合蛋白能让肿瘤中 CD8⁺T 细胞和树突状细胞增多、M2 巨噬细胞和 Treg 减少，同时降低肿瘤周围的胶原屏障，从而逆转对 PD-1/PD-L1 抑制剂的耐药。[1]

这次获批基于2024 年公布的 III 期研究（NCT04950322）[2]，该研究纳入了 731 名 HER2 阴性、不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者，全部接受标准 CAPOX 化疗，随机加用 SHR-1701 或安慰剂。

在 PD-L1 CPS≥5 人群中，加用 SHR-1701 后的中位总生存期是 16.8 个月，对照组是 10.4 个月；在所有患者中是 15.8 个月 vs 11.2 个月。客观缓解率也从 32.8% 提高到 53.4%，缓解持续时间从 5.3 个月延长到 8.5 个月。这些改善是建立在与化疗相当的严重不良反应发生率基础上的，并没有显著放大毒性负担。[2]（图3）

在这个赛道上，它并不是唯一。
最早进入临床的是 M7824（又名 bintrafusp alfa），也是一个 PD-L1 抗体加 TGF-β 捕获结构的融合蛋白，早期试验中在 PD-L1 高表达肺癌里出现过 87.5% 的客观缓解率，但在后续非小细胞肺癌和胆管癌的 III 期头对头研究中没能达到主要终点。[1]
此外，还有 YM101、BiTP 等双特异性抗体（而不是融合蛋白）在早期临床或动物模型中显示出类似的微环境重塑作用，但尚未有大规模胃癌 III 期数据。[1]

所以，把 SHR-1701放在一个现实的坐标里看，它解决的是一大类被 TGF-β 主导的免疫排斥型肿瘤。
在胃癌这样本来就高度异质、免疫微环境复杂的疾病中，它让更多患者真正“进得了免疫赛道”，在标准化疗基础上，平均多争取了几个月的生存和更高的肿瘤缩小概率，但它依然需要 PD-L1 表达和肿瘤免疫背景来筛选受益人群，也不是对所有人都同样有效。

对患者而言，这类药物真正的意义是在一线治疗阶段，就把“免疫刹车+微环境刹车”一起松开，让本来可能对 PD-1/PD-L1 反应不佳的一部分人，第一次真正有机会从免疫治疗中获益。#国际创新药闻##下一个重磅#
参考资料：
[1]Li T, et al. Bispecific antibody targeting TGF-β and PD-L1 for synergistic cancer immunotherapy. Front Immunol. 2023;14:1196970.
[2]Peng, Z. et al.LBA60 Phase III study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA).Annals of Oncology, Volume 35, S1250