#健闻登顶计划##非小细胞肺癌# 我国科学家研发出首款靶向关键表观遗传调控因子的抑制剂或可成为非小细胞肺癌的新疗法！香港大学和深圳湾实验室及清华大学的一支联合研究团队，成功开发出一款抑制剂，能精准且特异性地靶向ATAC复合体（一种激活促肿瘤基因的关键细胞“开关调控器”）。

相关论文发表在行业顶尖刊物《自然-化学生物学》上。

组蛋白修饰：细胞内的基因开关！在人类细胞中，DNA会缠绕在组蛋白的蛋白质结构上，形成染色质。组蛋白上的化学修饰如同基因“开关”，决定着基因是处于激活状态还是保持沉默。

在这些修饰中，组蛋白乙酰化是激活基因表达最重要的“开启”开关之一，该修饰过程由组蛋白乙酰转移酶（HATs）的酶复合体催化完成。

ATAC复合体正是这类组蛋白乙酰转移酶复合体的一员，在激活与细胞生长、DNA复制相关的基因方面发挥着关键作用。在非小细胞肺癌等癌症中，ATAC复合体会出现过度激活的情况，开启大量致癌基因“开关”，推动肿瘤细胞不受控制地增殖与扩散。

以往的药物研发主要聚焦于抑制GCN5——ATAC复合体内负责组蛋白乙酰化的催化亚基。但GCN5同时也是其他多种组蛋白乙酰转移酶复合体的共有亚基，这意味着抑制GCN5将不可避免地干扰正常的细胞功能，并引发严重副作用。

研究团队将靶点锁定在YEATS2上——这是一种仅存在于ATAC复合体中的蛋白质亚基，研发出一种强效且高选择性的YEATS2抑制剂LS-170。该抑制剂能特异性结合YEATS2的乙酰化赖氨酸识别结构域，阻止ATAC复合体锚定到染色质上。

这使得ATAC复合体从其靶向的基因组区域脱离，导致局部组蛋白乙酰化水平显著下降，同时关闭非小细胞肺癌中的致癌基因。

强效抑制肿瘤生长与转移：在非小细胞肺癌细胞系与动物模型中，LS-170展现出强大的抑制肿瘤生长和转移的功效。值得注意的是，YEATS2基因在包括肺癌、卵巢癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中频繁出现扩增现象，这表明该靶向策略的治疗潜力或许不止于肺癌，还具备更广阔的应用前景。

“在这项研究中，我们不仅研发出一种能够抑制肿瘤的强效高选择性抑制剂，更开创了一种全新策略——可在多个共享同一酶核心的复合体中，精准靶向其中一种表观遗传复合体。这种方法为开发高选择性、复合体特异性药物开辟了广阔前景，有望革新人类疾病的治疗模式”。

（表观遗传学的基因调控是指在不改变DNA序列的前提下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰等方式，来开启或关闭基因的表达。）