高脂饮食诱导肥胖的神经机制
近日，深圳内尔神经可塑性实验室、河南省医学创新研究院、上海理工大学等机构的团队在Nature子刊《自然·通讯》上发表了一项重要研究，首次系统探索HFD对隔区（特别是LS GABA能神经元）的转录、功能和环路影响，旨在揭示饮食如何破坏大脑的进食抑制系统从而导致肥胖。
肥胖的核心驱动因素之一是现代饮食中高热量、高适口性食物的泛滥。这些食物不仅满足能量需求，更通过激活大脑奖赏系统引发强烈的进食动机，导致过食和能量正平衡。传统研究主要聚焦下丘脑在稳态进食（饥饿驱动）中的作用，以及中脑-纹状体奖赏环路在享乐进食（适口性驱动）中的作用。
然而，近年来侧隔（LS）逐渐被认识到是一个关键的“刹车”脑区，它富含GABA能神经元，通过抑制性投射到下丘脑（特别是外侧下丘脑区LH和结节核TN）来限制过食，尤其在享乐进食情境下发挥重要作用。
已有证据表明，激活LS的GABA能神经元、海马到LS的兴奋性输入、LS到LH的抑制性投射，以及LS内特定亚群（如神经营养素阳性或GLP-1R阳性神经元）均能显著抑制进食，甚至介导应激诱导的厌食或药物的减食效应。这提示LS是进食网络中的负反馈节点，帮助防止过度摄入高适口性食物。
此外，全基因组关联研究（GWAS）发现上千个与BMI相关的遗传位点，大多在脑内表达，特别是与突触功能、神经递质信号（包括GABA和谷氨酸）相关的通路。这进一步提示肥胖本质上是一种神经-精神疾病，饮食作为环境因素可能通过改变这些脑内基因表达驱动疾病发生。
该研究在转录水平，使用4周HFD或普通饲料喂养雄性小鼠后，取隔区组织进行高通量单核RNA测序（snRNA-seq），鉴定细胞类型并比较差异表达基因，结合GO、KEGG和人类肥胖基因集富集分析。在功能水平，采用Gad2-Cre小鼠特异性表达GCaMP6s，进行在体微型显微镜钙成像，观察自由进食时LS GABA能神经元活动变化；同时进行脑片全细胞膜片钳记录，测量突触传递（sEPSC、sIPSC、光遗传诱导IPSC）和内在兴奋性（动作电位发放、电压下垂）。在因果验证水平，使用AAV病毒在LS GABA能神经元特异性敲低或过表达Hcn1/Gad2，结合行为学测试（舔水装置测量适口性液体摄入、日常食物摄入和体重监测）以及生化检测（qPCR、LC-MS测GABA水平、免疫荧光）验证分子机制对进食和肥胖的影响。此外，研究人员还使用突触标记病毒和狂犬病毒示踪LS投射靶区。所有行为和生理指标均设置对照组并进行统计分析。
研究人员发现，4周高脂饮食就可以显著重塑隔区细胞转录谱，其中GABA能神经元变化最为剧烈，富集了最多的人类肥胖相关基因。功能富集分析显示突触结构、突触传递、神经递质分泌和突触可塑性相关基因广泛下调，而脂代谢相关基因上调，提示神经活动和葡萄糖利用受抑。在体钙成像进一步证实，LS GABA能神经元在进食时呈现兴奋、抑制或无响应三种模式，许多神经元对高脂饲料和普通饲料表现出选择性编码，种群活动足以解码食物类型（适口性或热量密度）。然而，HFD持续4周后，进食引发的兴奋性响应幅度显著降低（抑制性响应不变），表明那些本应激活以抑制进食的神经元功能受损。
电生理记录显示HFD削弱了LS GABA能神经元接收的兴奋性突触输入（sEPSC幅度和频率下降、配对脉冲比升高），略微降低抑制性输入频率，同时显著降低神经元自发动作电位发放和内在兴奋性。机制上，Hcn1通道（负责超极化后反弹兴奋的关键离子通道）在转录和蛋白水平显著下调，导致特征性电压下垂减弱。敲低Hcn1模仿HFD效应，降低神经元兴奋性并特异性增加适口性食物（蔗糖、Ensure）摄入，加剧HFD下过食和肥胖；相反，过表达Hcn1恢复兴奋性，减少适口性食物摄入，完全阻止HFD诱导的体重增加，且仅在HFD情境下生效。导致这一现象的另一平行机制是Gad2（GABA合成限速酶）下调，导致LS内GABA含量下降，削弱LS到LH和TN的抑制性突触传递（光遗传诱导IPSC幅度降低、释放概率下降）。这些投射靶向LH内的食欲素、黑色素浓集激素、神经营养素阳性神经元以及TN内的生长抑素阳性神经元，而后者已知驱动享乐进食。使用河豚毒素阻断LS GABA释放同样特异性增加HFD摄入和肥胖，而过表达Gad2恢复GABA水平并完全预防HFD诱导的过食和肥胖。值得注意的是，所有这些操纵（Hcn1/Gad2过表达或敲低、突触沉默）均不影响普通饲料摄入、运动或焦虑样行为，显示其效应高度特异于享乐进食情境。
总之，这一研究表明，高脂饮食通过同时下调Hcn1（降低LS GABA能神经元内在兴奋性）和Gad2（削弱GABA合成与释放），破坏侧隔对下游下丘脑（LH和TN）的抑制性控制，使大脑失去对高适口性食物摄入的“刹车”，从而促进过食和肥胖。这一机制特异性作用于享乐进食通路，而不影响稳态进食，解释了为什么现代高热量饮食特别容易引发肥胖。
研究首次揭示了饮食作为环境因素如何重塑关键抑制性脑区，并鉴定Hcn1和Gad2作为潜在治疗靶点：增强其表达足以预防饮食诱导肥胖。
未来可进一步探索性别差异（本研究仅用雄性小鼠）和上游输入（如海马、下丘脑）在这一过程中的作用，为开发靶向脑环路的肥胖干预策略提供新方向。