今天Nature发表了一篇十分重要的文章，这也是今后很久的科研重点。我昨天讲了我们最近录制的播客介绍了疱疹病毒（http://t.cn/AXqOSRGs）。而最近几年一个最热门的疱疹病毒，是EBV。EBV是中国高发的鼻咽癌及非洲常见的波吉特淋巴瘤的病因，最近几年也发现与多种疾病具有相关性，EBV是多发性硬化（MS）的重要诱因和潜在病因；EBV与阿尔兹海默症（AD）具有相关性。但这项最新来自纽约MSKCC Nyeo等人的研究表明，具有显著病毒血症的EBV与多种疾病有关。

我昨天播客介绍了人类普遍感染EBV。EBV在绝大多数人类中建立终身潜伏感染，但个体间病毒持续存在差异的决定因素仍不清楚。在这项研究中，作者利用了人口规模全基因组测序（WGS）数据中一个未被充分利用的特征：比对到人类参考基因组中EBV诱饵重叠群（decoy contig）上的EBV衍生读段（derived reads）。通过重新分析人类最重要的基因数据库，英国生物样本库（UK Biobank）近50万名参与者和All of Us队列中超过24万名参与者的这些通常被丢弃的读段，他们推导出一个可扩展的、定量的循环EBV DNA代理指标，称为EBV病毒血症（DNAemia）。在屏蔽了重复的病毒区域并根据EBV血清状态（serostatus）校准阈值后，EBV病毒血症识别出血液中EBV DNA持续升高的个体约占10–12%，这代表了病毒载量的上限分布，而非感染状态本身。

全表型关联分析（Phenome-wide association analyses）显示，EBV病毒血症与广泛的临床表型相关，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE），以及心血管代谢、肾脏和神经精神疾病。跨生物样本库的复制支持了这些关联的稳健性，尽管效应量适中，且与EBV病毒血症作为免疫能力（Immune competence）的生物标志物而非直接致病因素的观点一致。这些发现将EBV病毒血症调定点为系统性免疫控制的指标，反映了循环潜伏病毒DNA的宿主状态。

全基因组关联分析（Genome-wide association analysis）表明，宿主遗传变异对EBV病毒血症有适度但显著的贡献，遗传力（Heritability）约为2%。最强的信号位于免疫调节位点，最突出的是人类白细胞抗原区域（HLA region），此外还有在抗原提呈途径中富集的编码和调节变异。在独立队列中的复制确认了EBV病毒血症的多基因架构（Polygenic architecture）及其与免疫介导疾病遗传风险的重叠，强化了共同的宿主机制支配病毒持续存在和免疫失调的解释。

通过对人类白细胞抗原等位基因（HLA alleles）和预测的肽结合（Peptide binding）进行综合分析，提供了机制见解。HLA Class I和Class II等位基因都与EBV病毒血症相关，但HLA Class II的提呈能力显示出最强且最一致的关系。预测通过HLA Class II分子提呈EBV衍生肽效率较低的个体表现出更高的EBV病毒血症，这表明CD4⁺ T细胞介导的免疫监视和B细胞的抗原提呈是病毒控制的核心决定因素。即使在考虑了HLA位点内的连锁不平衡后，这一信号依然存在，强调了抗原加工和提呈在生物学上的连贯作用，而非通用的HLA效应。

最后，从人群全基因组测序数据中重建EBV遗传变异发现，许多先前与EBV相关恶性肿瘤相关的病毒变异在健康个体中也很常见，这表明此类变异单独不足以致癌，可能反映了地理结构或宿主–病毒相互作用。总的来说，这项工作证明了大规模人类测序数据集蕴含着关于持久性病毒感染的潜在信息，并且宿主遗传变异（特别是抗原提呈途径）塑造了血液中可检测到的EBV持续程度。除了EBV，该研究还为利用现有基因组资源研究其他慢性病毒库提供了一个概念和技术框架。