#健闻登顶计划# 一款更精准的CAR-T细胞疗法：专打真正有问题的B细胞，且副作用更小！过去十年，CAR-T细胞疗法彻底改变了复发/难治性B细胞白血病和淋巴瘤的治疗结局。这种疗法通过“改造”患者自身的T细胞，使其精准识别并杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的核心分支。

但它并非完美无缺！这一局限主要体现在上市的靶向CD19的CAR-T细胞上——CD19 不仅存在于癌细胞表面，也广泛表达于几乎所有正常B细胞。结果便是：肿瘤被成功清除的同时，正常B细胞也被 “一锅端”，患者可能长期处于免疫抑制状态，不仅反复遭遇感染，甚至无法对疫苗产生有效的抗体反应。（除CD19外，上市的CAR-T细胞治疗还有一个针对B细胞相关肿瘤的常见靶点 ——B细胞成熟抗原（BCMA），主要用于治疗多发性骨髓瘤）

有没有可能只消灭“坏”B细胞，同时尽量保留“好”的正常 B 细胞？发表在国际医学权威期刊《科学・转化医学》上的一项研究，给出了令人振奋的答案。国际科学权威杂志《自然》也专门为此做了新闻解读。

癌细胞身上的“专属条形码”！研究团队将目光从CD19转向了B细胞受体（BCR）。健康人体内的B细胞群体具有高度多样性；而B细胞肿瘤源自单一克隆，所有癌细胞都携带几乎完全相同的B细胞受体序列，这相当于癌细胞特有的 “分子条形码”。

其中，一个名为IGHV4-34的免疫球蛋白（抗体）重链可变区基因引起了研究者的关注：在健康人群中，仅约5%的B细胞会使用IGHV4-34；但在多种B细胞肿瘤中，该基因却高度富集（占比可达10%-60%）。更关键的是：这类携带IGHV4-34的B细胞肿瘤，高度依赖该受体的信号通路维持存活。也就是说，对这类肿瘤而言，IGHV4-34相关的受体信号堪称其“生命线”！

一种全新的CAR-T设计思路！研究人员据此开发出一种新型CAR-T细胞 ——CART4-34，能专门识别携带IGHV4-34的B细胞受体（仍属于自体CAR-T疗法）。这意味着：它可精准杀伤携带IGHV4-34的癌细胞，而大多数不表达IGHV4-34的正常B细胞得以保留，理论上能避免患者长期出现B细胞缺失和免疫抑制问题。

在多种小鼠淋巴瘤模型中，CART4-34的抗肿瘤效果与传统CD19 CAR-T不相上下；但不同的是，实验中并未观察到对健康B细胞的广泛清除。

更重要的一点是：CD19 CAR-T治疗后，部分血癌细胞会通过下调或丢失CD19分子表达实现治疗逃逸；而CART4-34治疗后，肿瘤细胞仍会保留IGHV4-34受体，这提示其更难通过简单“换靶点”的方式逃避杀伤。

不止于癌症，对自身免疫性疾病也有重要启示！在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中，IGHV4-34阳性的B细胞会大量产生高度自反应性抗体，这与疾病活动度及肾损害密切相关。

同样地，CART4-34可精准清除患者来源的IGHV4-34阳性异常B细胞，显著降低致病性自身抗体水平，且不会影响整体B细胞数量和总IgG（抗体）水平。这揭示了一种全新可能：用“精准CAR-T”治疗自身免疫性疾病，而非全面压制整个免疫系统。

目前，CART4-34仍处于临床前研究阶段，核心证据来自小鼠实验和体外细胞实验，距离真正的临床应用还有一定距离。但它成功直面并回应了一个长期存在的核心矛盾：CAR-T能否从“粗暴清除一整类细胞”，进化为“只清除真正有问题的那一小撮细胞”？CART4-34给出的答案是：完全有可能！

这或许是一个重要转折点！CAR-T疗法未必需要以牺牲整个免疫系统为代价，才能换取抗癌或治愈自身免疫性疾病的疗效。如果这一思路在后续临床研究中得到验证，未来的细胞治疗有望更安全、更持久，也更 “聪明”。