今天Science发表了MIT（刚刚搬到Scripps）的Irvine组HIV疫苗研究论文，并做了推荐。

HIV疫苗开发的一个主要障碍是难以激活极其罕见的祖B细胞（Precursor B cells），这些细胞最终需要成熟为产生广谱中和抗体（bnAb）的细胞。虽然展示Germline-targeting（GT）抗原的蛋白质纳米颗粒可以改善B细胞激活，但这些非中和表位本身具有免疫原性，会诱导出特异性B细胞，这些细胞可能会在生发中心内与所需的表位特异性克隆发生竞争。本研究探讨了消除免疫原性是否能改善免疫聚焦（Immune focusing）并增强bnAb祖细胞的激活。

作者设计了基于DNA载体的病毒样颗粒（DNA-VLPs），用于展示种系靶向HIV免疫原eOD-GT8，并将其与临床阶段的蛋白质纳米颗粒（eOD-GT8 60mer）进行了比较。通过生物物理验证、表达VRC01 BCR细胞的体外实验，以及小鼠体内实验，系统地优化了抗原密度、颗粒大小和辅助T细胞支持。高密度DNA-VLPs被进一步工程化，加入了通用辅助T细胞表位（PADRE），以确保T细胞辅助功能。

研究发现，低密度DNA-VLPs虽然在体外能激活B细胞，但在体内无法有效扩增生发中心，因为它们对补体的招募能力较弱，且无法滞留在滤泡树突状细胞FDC上。增加抗原密度恢复了补体沉积，促进了滤泡靶向，并导致抗原特异性生发中心B细胞大幅增加。加入PADRE进一步扩大了生发中心规模并增加了滤泡辅助T细胞的数量，产生了强劲且高度抗原聚焦的生发中心反应。在模拟VRC01类祖先细胞生理频率的人源化小鼠中，DNA-VLPs诱导产生的生发中心由CD4结合位点特异性B细胞主导；相比之下，蛋白质纳米颗粒产生的生发中心则包含表位特异性和支架特异性的混合B细胞。DNA-VLP免疫在单次启动后，导致目标克隆与非目标克隆的比例显著提高，并使具有典型VRC01类遗传特征的B细胞得到优先扩增。

总体而言，该研究表明支架特异性免疫反应会稀释bnAb祖先细胞的启动效果，而消除这些干扰可以改善免疫聚焦。经过对抗原密度和T细胞辅助进行适当工程化设计的DNA折纸纳米颗粒，为选择性扩增罕见bnAb祖先细胞提供了一个强大的平台。这项工作将疫苗设计的思路从单纯增加免疫原性转变为有意识地塑造生发中心内的克隆竞争，对HIV及其他疑难疫苗靶点具有重要意义。