神经酰胺能“关掉”脂肪燃烧
山东大学孙金鹏教授联合北京大学姜长涛教授团队在《Science》发表颠覆性研究，首次揭示代谢疾病新机制：
三大突破：
【1】锁定“产热刹车” – 长链神经酰胺直接激活FPR2受体。
【2】破解抑制通路 – 通过Gi-cAMP信号精准阻断脂肪燃烧。
【3】原子结构首曝 – 冷冻电镜看清“刹车”分子如何工作。
为肥胖、糖尿病等代谢疾病提供全新药物靶点，未来或可通过调节FPR2活性，精准“重启”脂肪燃烧功能！
神经酰胺是肥胖、2型糖尿病等代谢疾病中的关键病理脂质分子，但其作为跨组织信号分子调控能量稳态的具体作用机制仍属未知。
本研究通过多组学筛选（GSE40486）锁定候选受体，结合生物信息学分析（AlphaFold2结构预测、分子动力学模拟）与冷冻电镜技术，系统解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构机制及其下游信号传导路径。
研究结果
【1】发现与锁定：
研究者首先观察到，生理浓度的C16:0神经酰胺能快速抑制脂肪组织的产热功能。在冷刺激下，外源性C16:0神经酰胺显著降低了小鼠的耗氧量和能量消耗，而在高脂饮食模型中则加剧了肥胖和胰岛素抵抗。
这种抑制作用伴随着cAMP水平的迅速下降，提示有Gi蛋白偶联受体参与。通过系统性筛选，研究者锁定甲酰肽受体FPR2为C16:0神经酰胺的特异性靶点——它能以生理相关的EC50值（约0.35 µM）激活FPR2下游的Gi信号通路。
【2】结合与必需性：
竞争性结合实验证明C16:0神经酰胺能直接与FPR2结合，其亲和力（Ki ≈ 190-600nM）与功能活性匹配。免疫荧光显示FPR2特异性表达于脂肪细胞膜上。
在这些小鼠中，C16:0神经酰胺对冷诱导产热的抑制作用被完全消除，其对高脂饮食代谢恶化的加剧效应也完全消失。这些结果确证FPR2是神经酰胺在脂肪细胞中不可或缺的信号接收器。
【3】结构基础：
通过冷冻电镜，研究者解析了FPR2与三种神经酰胺（C16:0、C18:0、C20:0）的复合物结构（3.2 Å分辨率）。
【4】特异性与激活：
为什么只有FPR2能响应神经酰胺？比较研究发现，FPR2拥有独特的“分子指纹”：其E89ᴱᶜᴸ¹/D281⁷.³²/H102³.²⁹等残基构成识别极性头部的网络，而L198⁵.³⁵/R205⁵.⁴²则形成关键的疏水接触。这些残基在FPR1/FPR3中被不同氨基酸取代，导致它们对神经酰胺无响应。只需将FPR1的G89ᴱᶜᴸ¹或FPR3的A198⁵.³⁵/H205⁵.⁴²突变为FPR2对应的氨基酸，就能赋予它们神经酰胺响应能力。
结合神经酰胺后，FPR2发生精密的构象重排：鞘氨醇链推动F110³.³⁷/F257⁶.⁵¹，使“触发开关”W254⁶.⁴⁸下移【图8D】。
这一变化通过保守的VPF基序传导至胞内区，破坏D122³.⁴⁹-R123³.⁵⁰盐桥，促使R123与Gαi形成新的互作网络；同时TM7外移引起NPXXY基序重排，最终稳定激活状态。
【5】转化意义：本研究首次完整阐明了FPR2作为长链神经酰胺功能受体的角色，揭示了“循环神经酰胺→FPR2→Gi→cAMP↓→产热抑制”这条全新的信号轴。这一发现将神经酰胺从传统的代谢中间产物提升为重要的细胞间信号分子。鉴于脂肪细胞缺失FPR2可抵抗肥胖，靶向阻断FPR2有望成为治疗高神经酰胺相关代谢疾病的新途径。而解析的复合物结构为设计高选择性FPR2调节剂提供了精确模板。更广泛地看，这项工作暗示体内可能存在一个庞大的“神经酰胺受体网络”，不同受体识别不同神经酰胺并调控各异生理过程，为未来代谢性疾病研究开辟了全新视角。
小结
该研究发现FPR2是长链神经酰胺（C16:0等）的特异性膜受体，揭示了神经酰胺-FPR2-Gi-cAMP信号通路抑制脂肪细胞产热、促进能量代谢失衡的分子机制，为肥胖及相关代谢疾病的干预提供了新靶点。