中年发福的关键因素促进衰老性肥胖 
2月23日，中国科学院生物物理研究所陈畅团队在国际知名期刊Nature Communications（IF=16.6）上在线发表了题为“S-nitrosoglutathione reductase GSNOR drives age-related obesity by promoting adipose tissue whitening through de-nitrosation of Beclin-1”的研究成果。该研究基于蛋白质组学及S-亚硝基化修饰组学等技术，首次揭示了去亚硝基化酶GSNOR在年龄相关肥胖中的核心驱动作用。为衰老性肥胖的干预提供了全新的潜在治疗靶点。
年龄相关性肥胖是威胁公共健康的重大代谢性疾病，但其深层机制尚未完全阐明。除已知的神经调节、慢性炎症等因素外，脂肪组织自身随年龄增长发生的“褐变”（beiging）能力下降和“白色化”（whitening）过程被认为是关键环节。然而，驱动这一转变的上游信号和精确分子开关仍不明确。
S-亚硝基化修饰作为重要的蛋白质翻译后修饰方式，此前已被证实在脂肪细胞功能和代谢中发挥关键调控作用，而S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）作为去亚硝基化核心酶，其与衰老性肥胖的关联及分子机制此前尚未明确。
研究发现，GSNOR在中年小鼠和人的白色脂肪组织中表达显著升高，它通过对自噬关键蛋白Beclin-1的Cys351位点进行去亚硝基化修饰，增强了Beclin-1与ATG14的相互作用，从而启动自噬，加速线粒体清除，促使产热的米色脂肪细胞向储存能量的白色脂肪细胞转变，最终导致肥胖和代谢衰退。此外敲低GSNOR，能够有效逆转这一过程，为干预中年肥胖提供了极具前景的新靶点。
一、锁定关键因子——GSNOR是年龄肥胖的因果性驱动基因
研究团队首先观察到，全身性敲除GSNOR的小鼠在中年后能有效抵抗年龄相关的体重增加和脂肪积累，并表现出更高的能量消耗、产热能力和胰岛素敏感性。相反，在人和小鼠的脂肪组织中，GSNOR蛋白水平随年龄增长而显著上调，并且在肥胖成人的前体脂肪细胞中，其mRNA表达也更高。更重要的是，脂肪组织特异性过表达GSNOR的小鼠，在青年期即出现肥胖、代谢率下降和耐寒能力受损。这些正反两方面的证据强有力地证明，脂肪组织中GSNOR的升高是驱动年龄相关性肥胖的关键因素。
二、表征表型转变——GSNOR调控脂肪组织“白化”与“褐变”状态
为了探究GSNOR如何导致肥胖，研究人员分析了脂肪组织的特性。通过对年轻和中年小鼠的腹股沟白色脂肪组织进行蛋白质组学分析，研究发现，年老GSNOR敲除小鼠的腹股沟白色脂肪中，线粒体含量、米色脂肪细胞标志物和产热关键蛋白UCP1的表达都维持在更高水平。这表明GSNOR缺失有利于维持脂肪组织的“褐变”状态。反之，在GSNOR过表达小鼠中，则观察到脂肪细胞变大、线粒体和产热基因表达下调等“白化”特征。
利用罗格列酮诱导“褐变”后撤药的方法，研究者进一步证实，GSNOR过表达会显著加速米色脂肪细胞向白色脂肪细胞的逆转。以上结果表明，GSNOR通过促进脂肪组织“白化”来推动肥胖。
三、解析核心靶点——S-亚硝基化修饰组学揭示Beclin-1是关键S-亚硝基化底物
为了寻找GSNOR的直接作用靶点，研究团队对对照小鼠和GSNOR过表达小鼠的腹股沟白色脂肪组织进行了S-亚硝基化修饰组学分析。分析结果显示，GSNOR过表达导致大量蛋白的S-亚硝基化水平下调，其中，研究者锁定了一个与脂肪酸代谢和线粒体功能密切相关的自噬核心蛋白——Beclin-1，其Cys351位点的S-亚硝基化水平在GSNOR过表达小鼠中显著下调。
进一步实验验证，该修饰在年老小鼠和GSNOR过表达小鼠的脂肪组织中降低，而在GSNOR敲除小鼠中升高。更重要的是，GSNOR敲除小鼠的iWAT中自噬底物蛋白P62积累增多，自噬体数量减少，表明自噬流被抑制。而GSNOR过表达小鼠在诱导白化过程中则表现出增强的自噬流。以上结果直接将GSNOR的酶活、特异的蛋白质修饰变化与自噬联系起来，凸显了修饰组学在机制研究中的不可替代价值。
四、阐明作用通路——Beclin-1去亚硝基化通过增强自噬促“白化”
为深入解析分子通路，研究团队构建了该位点突变的Beclin-1 C351A小鼠（无法发生亚硝基化修饰）。结果发现Beclin-1的去亚硝基化增强了其与ATG14的相互作用，促进了自噬体的形成，激活自噬，并加速了线粒体清除和脂肪细胞白化。
最后，研究团队通过向14月龄中年小鼠的iWAT局部注射靶向GSNOR的AAV-shRNA，成功敲低了GSNOR表达，并观察到UCP1水平回升，脂肪组织质量下降，脂肪细胞体积减小。这一结果直接证明了靶向脂肪组织GSNOR是干预中年肥胖的有效策略。
综上所述，本研究基于蛋白质组学、S-亚硝基化修饰组学，明确了GSNOR在衰老性肥胖中的关键作用，揭示了GSNOR通过去亚硝基化修饰Beclin-1 Cys351位点，激活自噬并促进脂肪组织白化的分子机制，首次建立了GSNOR-Beclin-1轴与衰老性肥胖的关联。该研究不仅丰富了蛋白质S-亚硝基化修饰在代谢稳态调控中的分子机制，还发现GSNOR是衰老性肥胖的潜在治疗靶点，为开发针对性的干预手段提供了重要的理论依据。