继位的高纬，史称齐后主。他深得乃父高湛的真传，虽然自家王朝已经风雨飘摇，他依然自顾自地荒淫享乐，自称“无愁天子”。高纬日常生活穷奢极欲，后宫金碧辉煌还嫌不足，把宫殿拆了又造、造了又拆，为了享乐晚上燃油照得夜空如同白昼。宫廷之外是卖官鬻爵，高纬则肆意封赏，连宠爱的狗、马、鹰、鸡都被封为仪同、郡官、开府等高官，让宠物像达官显贵那样坐着车辇，由人伺候着。他把畜生看得比百姓重，百姓也就不把他当皇帝看。
和士开在高湛死后，虽然还把持着大权，但地位危险多了。仇家们瞅准高纬不理朝政，凡是上奏的文件一般不看就签字的空子，给和士开下了一个套。武平二年（570年），大臣王子宣上了一道弹劾和士开的奏章，罗列了大量罪名，奏请逮捕和士开法办。大臣冯子琮将这道奏章夹在一大堆公文中呈递上去。高纬果然看都不看，一道一道地签字盖章了。走完“合法”手续后，琅琊王高俨、领军大将军库狄伏连等人在宫门口埋伏士兵，在和士开上早朝时一拥而上，乱刀砍过去将他杀死。高纬听到风声后，慌忙写了道赦免文书派人赶来救和士开，可惜晚了一步。
一个奸臣的死，并不能拯救滑入黑暗深渊的北齐。和士开死后，朝政没有丝毫起色，反而越来越糟糕。高纬在位十三年，是统治时间最长的北齐皇帝，最大的本领就是陷害忠良。
当时天下三足鼎立，乱世重兵，重兵就得重将。北齐大将斛律光是朔州（今山西朔县）高车族人，擅长骑射，从基层干起，积功做到了大将军、太傅、右丞相、左丞相。在与北周近二十年的争战中，斛律光多次参战指挥，连战连捷，曾大败北周名将韦孝宽，算得上令敌人胆寒的一代名将。韦孝宽和斛律光交战多次，屡战屡败，心里特别憋屈。战场上打不赢，就从政治上想办法。韦孝宽知道高纬猜忌多疑，又知道斛律光长期在外领兵，在朝堂上并没有多大根基，就使了一招反间计。他派人到处散播斛律光拥兵自重、阴谋篡位的谣言，还派奸细混入邺城到处传唱：“百升飞上天，明月照长安。”百升为一斛，明月是斛律光的字，谣言直指斛律光有篡位野心。眼红斛律光的大臣们乘机向高纬进谗言，诬告斛律光谋反。武平三年（572年），高纬招斛律光入宫觐见，埋下伏兵，用弓弦残忍地勒死了他，并以谋反大罪将斛律家族抄家灭族。斛律光一心为国，为官清廉，抄家的人只看到一些弓箭刀鞘。斛律光死后，前线将士为之心寒，士气大为低落。高纬自毁长城，朝野有识之士莫不痛惜。斛律光的死讯传到北周后，在位的周武帝宇文邕喜出望外，为此宣布大赦，还下诏追封斛律光为上柱国、崇国公。灭亡北齐后，宇文邕还在邺城感慨：“斛律光若在，朕岂能至邺？”高澄的四子、兰陵王高长恭按辈分是高纬的堂叔。他骁勇善战，功勋卓著，也引起了高纬的猜忌。高长恭为了避祸，刻意保持低调，平日深居简出，不过问军队事务，可还是被高纬赐酒毒死。如此反复，等大战来临时，北齐都没有能拿得出手的将帅了。
只过了二十多年，原本在三足鼎立中最强大的北齐，迅速被宿敌北周超越，就连对南陈的优势也丧失了。它成了三国中最弱的一方。这其中的原因，一是北齐的高氏皇族家庭教育有问题，没教出一个奋发有为、励精图治的皇帝来；二是北齐各种矛盾纠结，朝野始终没有找到解决的方法。无论是恢复、发展屡遭战火摧残的经济，还是弥合民族矛盾，北齐都无所作为。