肥胖患者如何应对体重反弹
近期，尹嘉晶 曲伸在中华内分泌代谢杂志,2025,41(07)发表文章【肥胖患者的长期体重管理：如何应对体重反弹？】。
目前所有的减重手段在减重之后均会出现不同程度的体重反弹，影响肥胖患者的长期获益。人体内复杂的调节机制，如"体重调定点"调节、能量消耗和代谢适应、中枢神经系统调控、免疫细胞的影响等，均可能导致减重后的体重反弹。针对这些机制而发挥作用的干预手段，或可能有效控制体重反弹。近年来探索的一些新型药物为维持减重疗效、防止体重反弹提供了潜在疗法，如营养刺激素类药物，以及一些可增强胰升糖素样肽-1受体激动剂效果、可增加瘦素敏感性或可改善身体成分的药物等。本文旨在通过探讨体重反弹的发生机制和应对策略，以期为肥胖患者的长期临床管理带来启发和思考。
一、长期体重管理过程中的体重反弹
体重反弹通常是指成功减重后出现的体重再次增加，但目前国内外尚未形成统一的定义。部分学者支持将体重反弹定义为"从体重减轻的峰值开始，体重随时间的上升变化"，且以上升程度超过基线体重3%~5%为体重反弹的切点。代谢手术后体重反弹的定义也缺乏标准性，多数研究引用了以下6种定义：
(1)相较于最低点体重增加>10 kg；
(2)相较于最低点体重增加>25%超重减轻百分比；
(3)体重指数(body mass index, BMI)从最低点增加5 kg/m 2；
(4)成功减重后体重恢复到BMI>35 kg/m 2；
(5)任何体重恢复；
(6)从最低点体重增加>总体重的15% 。
在长期体重管理期间，任何减重干预方式都可能发生体重反弹。 Meta分析显示，在生活方式干预结束36周后，部分患者的体重会逐渐恢复，甚至在不到1年(约40~48周)之内出现体重的完全恢复 。基于Look AHEAD的长期随访研究也显示，强化生活方式干预组受试者的体重减轻幅度第1年最大，较基线平均下降8.6%，此后体重减轻幅度逐渐减少，第10年的平均体重仅较基线下降6.0% 。STEP 1扩展研究发现，肥胖患者在生活方式干预基础上使用胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂司美格鲁肽可获得明显的减重效果，但在停药1年后，可恢复之前体重减轻的三分之二。SURMOUNT-4研究提示，肥胖患者在接受葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/GLP-1受体激动剂替尔泊肽治疗36周后，平均体重下降了20.9%，停药转为使用安慰剂治疗52周，体重也增加了14%。代谢手术被认为具有良好的减重及维持体重的作用，但既往也有研究表明，术后2年和4年内分别约有46.0%和63.6%的患者可能出现体重反弹(任何体重恢复) 。近期一项观察性研究还报告了肥胖患者在代谢手术治疗后5年，体重恢复>5%的患者比例达53.57% 。
总体上，无论生活方式干预、药物治疗还是减重手术，在减重之后均会出现不同程度的体重反弹，影响肥胖患者的长期获益。同时，反复的减重和体重反弹造成的体重波动可能与糖尿病、心血管疾病、肝细胞癌、帕金森病等多种疾病的风险增加相关，以及与高血压或2型糖尿病患者的心血管/死亡结局均密切相关。此外，体重反弹也会动摇患者长期减重的信心，引发情绪问题以及生活质量的下降。因此，临床上亟需解决减重后体重反弹的问题。
二、体重反弹机制的探讨体重反弹是人体内一种精密而复杂的反应，近年来学术界热议的相关机制包括以下几种理论。
(一)"体重调定点"学说
该学说假设人体内可能存在一个"调定点"，当减重干预使体重偏离这个设定值时，机体会通过各种神经-激素、新陈代谢和行为改变等机制，想尽一切办法促使其恢复到原来的体重 。同时，减重-反弹过程也受到主观因素的影响；由于对体重管理认识理念的差异，从患者到医师都可能存在急功近利的心态，在机体尚未适应的情况下快速、高强度地减重，这可能导致大脑"报复性"地诱导体重反弹。因此，在减重过程中循序渐进、使机体慢慢适应减重带来的变化非常重要。
(二)能量消耗和代谢适应机制
在减重干预后，为了应对负能量平衡，人体的总能量消耗和静息能量消耗(REE)均会下降，以节约能量；减重后观察到的能量消耗实际值与估计值之间的差值被定义为代谢适应。研究发现，减重干预30周后，重度肥胖患者的体重减轻与REE的下降并不成比例，存在(－504±171)kcal/d的代谢适应；这种代谢适应可能在此后的体重维持阶段持续存在，并与体重增加呈显著正相关。因此，代谢适应不仅可能"抵抗"体重的降低，也可能参与了体重反弹过程。
(三)中枢神经系统调控及肠道激素的作用
研究发现，在减重干预1年后，肥胖患者冲动控制的脑区右侧额上回的活动性越高，其体重维持情况越好，提示了稳态调节系统的反应性可影响体重维持。在减重后成功维持体重的患者中还观察到，其中枢奖赏通路在饱腹状态时的激活会减弱，提示了该通路持续处于激活状态也可能是导致食欲增加和体重反弹的重要因素之一。肠道激素与中枢调控系统可能通过相互作用共同调节体重：当体重下降时，调节饥饿感的胃肠道激素会发生一些代偿性的变化，如抑制食欲的GLP-1、胆囊收缩素、肽YY和瘦素等分泌减少，而促进食欲的胃饥饿素分泌增加等；在下丘脑神经元中，这些激素变化的综合效应促使能量摄入增加，同时REE减少，最终导致体重反弹。如Thom等的研究表明，肥胖患者基线和减重后空腹GLP-1越低，体重反弹的可能性越大。此外，Grzelka等的研究还发现，下丘脑室旁核促甲状腺素释放神经元的突触活动可通过增强对AgRP神经元的兴奋性输入来促进摄食，从而驱动体重反弹，而抑制这种神经元活动可减少体重回升。
(四)细胞外基质(ECM)重塑和免疫细胞的作用
脂肪质量的减少会导致脂肪细胞萎缩，并伴随细胞应激、炎症、脂肪因子分泌改变以及脂肪分解减少 。当体重减轻时，脂肪细胞萎缩过程中ECM会重塑并收紧，以适应缩小的脂肪细胞；而如果能量不足致使ECM重塑作用不足时，细胞与ECM之间产生的机械应力会抑制脂肪分解以及脂肪细胞中脂肪酸的释放，增加脂肪储存。体重减轻状态下，由脂肪因子吸引来的巨噬细胞仍会持续存在于脂肪组织中，巨噬细胞会快速分泌ECM修饰酶，削弱ECM以减轻脂肪细胞的应激状态，使脂肪细胞能够更快地扩增，进而导致体重反弹。近年来还有研究发现，将免疫细胞CD7单核细胞转移至节食减重的小鼠体内可以抑制体重反弹，而诱导性耗竭CD7单核细胞则会加速体重反弹。
(五)肠道菌群影响减重干预后，肠道中的微生物会发生变化，如乳酸杆菌增多可能通过增强肠道中的脂质吸收而增加脂肪含量 [ 23 ]。动物研究发现，即使小鼠减重成功，其肠道菌群也不会立即恢复到非肥胖时的状态，相反，肠道菌群的恢复需要长期维持体重减轻的状态，这增加了减重后体重反弹的易感性 [ 24 ]。
(六)其他可能机制
不良的生活习惯、睡眠或心理状态可能增加肥胖风险，睡眠剥夺期间人体神经内分泌食欲控制系统明显失调，从而改变了代谢率，对体重维持或减重干预产生了负面影响。此外，由于遗传表型和环境因素的影响，减重后体重维持的"内在机制"也可能存在个体差异；例如，一些"瘦素抵抗"人群(瘦素信号通路受损)更容易出现体重反弹，因此针对瘦素信号通路的表观遗传调控也可能是防止体重反弹的潜在策略。
三、应对体重反弹的干预策略(一)坚持科学的生活方式干预生活方式干预是肥胖管理的基石，包括维持健康饮食结构和规律运动的习惯。
有meta分析显示，较高的蛋白质摄入量可能对预防超重/肥胖患者的体重反弹具有显著的有益影响；其获益的潜在机制可能与蛋白质的饱腹感特性、其产热效应以及对去脂体重的维持/增加作用等有关。在MedWeight研究中，地中海饮食评分高(对地中海饮食具有高度依从性)的超重/肥胖患者，其成功维持体重的可能性增加了约2倍相比地中海饮食评分≤21组的患者，评分26~30组比值比(OR)＝2.30, 95% CI 1.29~4.09；评分≥31组 OR＝1.88, 95% CI 1.10~3.22]；地中海饮食模式可提供大量膳食纤维、所含能量密度和血糖负荷较低、水分较高，有助于增加饱腹感和更好地控制食欲，降低能量摄入，从而促进减重效果的维持。既往研究发现，体重反弹可能部分归因于持续减重所诱导的脂肪细胞应激和炎症，较高的循环炎症标志物水平以及脂肪组织炎症程度或与减重抵抗及体重反弹的倾向有关。而Muhammad等进一步观察到饮食炎症指数与体重反弹呈正相关；因此，具有抗炎效应的食物和营养素(包括维生素、矿物质、纤维、水果、蔬菜、全麦谷物和含omega-3脂肪酸的鱼类等)也可能有助于防止体重反弹。2024年肥胖周大会上还报告了一项研究，通过"4∶3间歇性禁食"模式对超重/肥胖患者进行减重干预，可持续治疗1年，并降低了空腹食欲激素水平，支持了这种饮食模式在长期减重管理中的应用，未来仍需深入研究探索这种饮食模式在减重维持方面的获益和机制。
基于既往研究证据，为了防止减重后体重反弹，美国运动医学会建议身体活动频率应高于200min/周，澳大利亚运动与运动科学专家的立场声明也支持每周至少需要进行300min中等强度的有氧运动。Kracht等的研究表明，将限制久坐和轻度身体活动改为中高强度身体活动(22min/d)可降低减重维持期内患者体重反弹的幅度。然而，在肥胖的长期体重维持过程中，目前并无单一的最佳生活方式干预策略，饮食、行为干预联合运动是较为常用的手段。Washburn等的研究认为，在结合行为干预基础上，低于目前推荐的减重维持运动量(129~179 min/周)也能在12个月内最大限度地减少体重反弹。对于老年肥胖患者，有研究发现在饮食干预基础上，传统有氧运动干预相比频繁的身体活动干预表现出更大幅度的减重反弹，支持老年患者维持体重可以选择频繁身体活动(如每日站立轻度活动或行走)的方式。
(二)接受代谢手术后的长期管理对于接受代谢手术的肥胖患者，补充蛋白质或增加至少中等强度的运动可以促进术后的体重维持 [ 35 ]。除此之外，对于在术后具有暴饮暴食倾向的患者，有必要采取一些心理和行为干预以防止体重反弹，如接纳承诺疗法、加强健康生活方式的积极性、减少基于情绪的饮食、减少基于奖励/冲动的饮食、增加身体活动、促进自我同情等 [ 36 ]。对于在代谢手术后已出现反弹的部分患者，可以针对不同手术类型考虑选择微创的内镜下修正手术，如：Roux-en-Y胃旁路术后的体重反弹可选择内镜下经口吻合口缩小术或修复性肥胖手术进行治疗，腹腔镜袖状胃切除术后体重反弹的患者可采用修正性内镜袖状胃成形术作为替代治疗 。此外，部分抗肥胖药物对接受代谢手术治疗的患者也可能提高减重疗效。研究表明，术前3个月至术后24个月接受芬特明/托吡酯缓释制剂组合(7.5/46~15/92)mg/d治疗可超额减重18.2%；在代谢手术后随访2年期间出现体重反弹的患者中，短期[(12.5±4.0)周]使用利拉鲁肽1.2~3.0 mg/d可获得额外的减重效果，较治疗前减重(7.5±4.3)kg。因此，联合使用抗肥胖药物也被认为可作为术后体重反弹患者的治疗方案选择。
(三)针对体重反弹的药物治疗策略
1．营养刺激素类药物：近年来研究较多的抗肥胖药物为营养刺激素类药物，如GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1受体激动剂等。GLP-1受体激动剂可能使孤束核与下丘脑、丘脑的功能连接增强，从而减少人体的饥饿感；也可通过结合下丘脑弓状核中的特定神经元(表达促肾上腺皮质激素原和可卡因-安非他明调节转录肽的神经元)上的GLP-1受体，从而调节食欲；此外，GLP-1可间接抑制神经肽Y和刺鼠相关肽，以增加饱腹感和减少饥饿 。在临床实际中，部分人群对抗肥胖药物的反应良好，然而也有一些患者的减重效果并不理想，或因严重的胃肠道反应而无法耐受治疗。这种差异推动着人们对肠-脑轴机制的更深入探索，以期超越GLP-1调控饥饿、饱腹感和能量平衡的作用机制，以及在体重维持阶段通过长期药物治疗实现防止体重反弹。
基于SELECT研究的分析显示，既往有心血管疾病史且非糖尿病的超重/肥胖患者接受司美格鲁肽治疗，体重可持续下降至第65周，而后可维持体重至第208周(体重减轻10.2%) ；该研究证明了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽可实现维持4年的减重效果，且严重不良事件发生率较低。近期SURMOUNT-1研究也公布了其随访3年的数据，合并糖尿病前期的肥胖患者持续接受176周替尔泊肽(5、10、15 mg)治疗，体重可减轻15.4%~22.9%，且未发现新的安全性信号。上述结果为营养刺激素类药物用于减重后长期维持体重提供了循证依据。
GLP-1/胰升糖素(glucagon，GCG)受体激动剂玛仕度肽已完成其Ⅲ期临床试验，超重/肥胖患者接受该药治疗32和48周后，在体重较基线变化以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%患者比例方面，玛仕度肽4mg和6mg均优于安慰剂；且该药耐受性良好(两个治疗组因不良事件而停药的比例分别为1.5%和0.5%，安慰剂组为1.0%)，最常见不良反应为轻至中度胃肠道反应。基于GLP-1/GCG受体激动剂Survodutide、GLP-1/胰淀素受体激动剂合剂CagriSema以及GIP/GLP-1/GCG受体激动剂Retatrutide的Ⅱ期临床试验所报告的显著减重疗效和可耐受的安全性结果(主要为轻至中度的胃肠道反应)，相关Ⅲ期试验也正在积极开展中。
减重后循环中瘦素水平降低是体重反弹的发生机制之一；研究发现GLP-1受体激动剂可能通过抑制减重后可溶性瘦素受体的增加，保持了游离瘦素水平，从而防止体重反弹。营养刺激素类药物的减重机制包括通过激活GLP-1受体抑制下丘脑食欲中枢以及增加能量消耗等，因此此类药物在防止体重反弹方面的获益也值得期待，但仍需要更深入的研究来验证。
此外，一些新型营养刺激素类药物也正在临床前研究中探索其在维持减重方面的有益作用，如速效、短半衰期的GLP-1受体激动剂ROSE-010被发现可在控制超重/肥胖患者食欲的过程中缩短恶心的时间，有助于患者坚持长期治疗；双重食欲素受体激动剂RTIOXA-47可增加肥胖小鼠的能量消耗，减少脂肪含量并维持体重减轻。
2．可增强GLP-1受体激动剂效果的药物：基于GLP-1受体激动剂具有抑制体重反弹的作用，能够增强其效果的药物也可能更有助于进一步防止体重反弹。2024年肥胖周大会上，有研究者报告了一些可能有利于维持GLP-1受体激动剂减重疗效的新型药物。McDonald等发现，在肥胖小鼠停用已治疗14 d的司美格鲁肽后，立刻使用酰基辅酶A合成酶长链5抑制剂LX9851，可以维持体重减轻至第28天；同时，如果司美格鲁肽联合LX9851治疗肥胖小鼠4周，相比各自单药，可观察到更好的体重减轻(31.5%)、食物消耗(43%)和脂肪量减少(73%)的效果。另一项动物研究观察到，一种1型大麻素受体反向激动剂CRB-913，可在肥胖小鼠中增强司美格鲁肽的减重疗效。LX9851和CRB-913尚未进入临床研究阶段，但上述探索性结果为进一步开发其在维持体重方面的作用提供了理论基础。
3．增加瘦素敏感性的药物：由脂肪细胞分泌的瘦素，可通过激活下丘脑中的STAT-3通路来调节能量消耗和食物摄入。肥胖状态下体内瘦素水平升高，而降低瘦素水平可诱导瘦素敏感性的增加，有助于大幅度的减重。Mather等开发了一种能够降低STAT-3磷酸化激活的新型长效胰岛淀粉样肽受体激动剂AZD6234；在肥胖大鼠中发现，AZD6234可使内源性瘦素水平显著降低61%，且该药相比GLP-1受体激动剂能更好地恢复下丘脑中的瘦素敏感性，并减少了更多的脂肪含量。该药目前已进入Ⅱ期临床试验开发阶段(NCT06851858)；如前所述，瘦素信号通路受损人群的体重反弹风险更高，而维持瘦素水平有助于防止体重反弹，因此AZD6234对瘦素的调控作用或可为防止体重反弹提供新的思路。
4．改善身体成分的药物：瘦体重减少可导致REE减少和代谢适应的发生，因此在减重过程中避免瘦体重损失甚至增加瘦体重的药物可能通过防止部分能量消耗的减少，而实现更明显和可持续的减重效果。2024年肥胖周大会上报告的CIN-109(新型GDF-15类似物，临床前探索阶段)、LPCN 2401(α-生育酚和非肝毒性雄激素受体激动剂组合，临床前探索阶段)和AZD6234(已开展Ⅱ期临床试验，尚未公布疗效/安全性数据)的主要作用机制，均为通过减少脂肪量和增加瘦体重而实现减重。这些药物未来或也具有解决体重反弹问题的潜能，其疗效和安全性有待进一步研究。
(四)药物与运动的联合策略
营养刺激素类药物在减重领域的应用均建立在结合饮食等生活方式干预基础之上，近年来也有研究探讨了减重药物与运动结合的体重维持策略。在一项随机、安慰剂对照试验中，肥胖患者在经过8周低热量饮食减重干预后分别接受利拉鲁肽、运动(中强度)或利拉鲁肽联合运动进行维持治疗1年，结果显示，联合治疗组的减重幅度大于运动组5.4kg，且在降低体脂率方面高于利拉鲁肽组和运动组约2倍。该研究预设的探索性分析显示，利拉鲁肽联合运动治疗增加了患者的认知克制评分，表明患者有意识地限制了食物摄入，从而有助于进一步维持减重。并且在所有组停止治疗1年后，联合组相比安慰剂组和利拉鲁肽组维持≥10%初始减重的患者比例均更高。这些结果支持GLP-1受体激动剂联合运动在临床实践中可以作为一种有效的防止体重反弹的干预策略。
四、总结和展望
肥胖患者在减重之后的体重维持颇具挑战。导致体重反弹的病因复杂，涉及代谢适应、神经-激素调节、ECM重塑和免疫细胞作用等多种学说和机制。因此，有观点认为，具有降低食欲、增加能量消耗、减少脂肪组织炎症、提高瘦素敏感性、保持肌肉质量等作用的干预手段，可能有效控制体重反弹的发生 [ 21 ]。对于长期形成的肥胖，需要缓慢减重，防止"报复性"反弹；对于短期发生的肥胖(如短期内能量摄入过多、疾病或精神/心理因素等引发的体重快速增加)，有必要根据病因合理减重，在去除病因后可能会恢复至既往体重。