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司美格鲁肽（Ozempic）及其他新型糖尿病药物彻底革新肾病治疗
数十年来，研究人员一直在探索药物是否可用于肾病治疗。由于肾脏健康与其他疾病（尤其是糖尿病和心血管疾病）密不可分，原本为治疗这些疾病研发的药物，也有可能用于阻止肾脏功能恶化。
被称为GLP‑1受体激动剂的药物（包括爆款药司美格鲁肽Ozempic）最初是为2型糖尿病开发的，后来在肥胖症和心血管疾病治疗中崭露头角。如今，这类药物也开始彻底革新慢性肾病的治疗。
带来突破的并非只有它们。一种名为非奈利酮（finerenone）的药物（属于盐皮质激素受体拮抗剂，即MRA），以及另一类被称为SGLT2抑制剂的药物，也在保护肾功能方面取得成功。
尽管作用相似，但这三类药物的作用机制各不相同。如今，肾病专家认为，将这三类药物与RAS抑制剂联合使用，有望为慢性肾病患者延长数十年的寿命。由于肾病患者常同时患有心脏疾病、糖尿病和肥胖症，这些药物有机会一药多治。
这些联合疗法还让人们看到肾病真正被逆转的可能。这就是为什么这些药物是颠覆性变革。而且它们的作用机制完全不同，意味着可以产生叠加效应，因为它们并非在做同一件事。
研究人员在20世纪80年代开始逐步揭示驱动肾脏持续损伤的机制。无论病因是什么——糖尿病、高血压、肾小球肾炎、自身免疫病或其他——所有肾病都会随时间逐渐恶化。因此科学家推测，背后一定存在共同的核心过程。
如果能找到并阻断这些过程，就可以开发出能治疗多种肾病的疗法。一种名为血管紧张素的激素是整个过程的总调控因子。血管紧张素会收缩血流、促使人体摄入更多盐分和水分，并让肾脏潴留更多此类物质。肾病患者体内的该激素往往过度活跃。于是，科学家开发出RAS抑制剂，抑制血管紧张素的生成或其在肾脏中的作用。
RAS抑制剂可将肾病进展风险降低15%～50%，但仍远远不够。尽管它们能延缓进展，却无法阻止，而且并非对所有人都有效。
科学家重新开始研究，但成功依然遥不可及。
在2019年，一项关于SGLT2抑制剂卡格列净的临床试验结果在一场学术会议上公布。结果令人震撼，现场听众甚至起立鼓掌。
这款药物最初于2013年获批用于2型糖尿病，是首个被证实可保护肾脏的SGLT2抑制剂。试验显示，服药患者血液中的肌酐蛋白（肾损伤标志物）水平显著降低，肾脏或心血管死亡风险以及终末期肾病风险均下降，意味着需要透析或移植的患者减少。
由于疗效显著，这项试验**提前终止。
该试验的所有参与者都患有2型糖尿病。但2020年测试的下一种SGLT2抑制剂达格列净，在*非糖尿病患者中也显示出相似的肾功能保护获益。随后，2022年的恩格列净也得到类似结果。
恩格列净的试验至关重要，因为它纳入了风险最低的人群——尿液中白蛋白水平较低的患者（白蛋白是肾损伤的另一标志物）。该试验显示，无论是否存在蛋白尿，几乎所有患者都能获益。
SGLT2抑制剂所阻断的蛋白，负责将肾脏中的葡萄糖和钠重吸收回血液。通过阻止葡萄糖重吸收，SGLT2抑制剂迫使更多糖分通过尿液排出，从而降低整体血糖，并适度减轻体重。
它还有另一项益处。同时也阻断了部分钠的重吸收。这不仅能降低血压，还有助于恢复肾脏肾小球滤过的天然反馈系统。此外，SGLT2抑制剂可降低肾脏内负责过滤废物的微小血管压力，从而减轻其负担与细胞损伤。
降低肾脏内部血压，可以减少把蛋白质“挤”进尿液的物理力量，通过降低这种压力，也减少了保护肾脏的细胞层所受的机械扭曲、扩张和管壁应力。这种压力下降，反过来又减轻了导致纤维化（瘢痕组织堆积损伤器官）的作用力。
与RAS抑制剂联用，SGLT2抑制剂可将肾病进展风险再降低约30%。
现有证据表明，大多数慢性肾病患者都应服用这类药物。一项研究预测，在早期慢性肾病患者中，在现有RAS抑制剂方案基础上加用SGLT2抑制剂，可让肾脏的有效寿命延长20年以上。
下一个改变慢性肾病治疗格局的药物，来自对心力衰竭患者纤维化的干预研究。
非奈利酮成为重要的抗纤维化候选药物，并在两项研究证实其可改善心血管结局、降低肾病进展风险后，于2021年获批用于慢性肾病。
非奈利酮的作用机制与SGLT2抑制剂和GLP‑1受体激动剂均不同，因此研究者迫切想知道这些药物联用效果如何。
去年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，测试了非奈利酮与恩格列净的联用方案。效果是叠加的，联用两种药物的获益大约是单用一种的两倍，而且这一切都是在已使用RAS抑制剂的基础上实现的。
随后，对GLP‑1受体激动剂的探索也随之展开。
这类药物最初用于治疗2型糖尿病，因其在减重和心血管健康方面的获益，促使研究者开展了评估其肾脏潜在获益的随机试验。试验显示，司美格鲁肽可降低肾衰竭、肾脏或心血管死亡风险。
这是首个规模足够大、能够证实服用GLP‑1受体激动剂的糖尿病患者更少需要透析、肾移植或进展为肾衰竭的研究。随后另一项名为SELECT的研究证实，即使没有糖尿病，也能出现这种获益。
SELECT是一项大型研究，聚焦于非2型糖尿病患者的肥胖与心血管疾病，但将肾脏结局作为次要终点。数据显示，在所有入组亚组中，司美格鲁肽均可将肾病进展风险降低22%。
目前有更多临床试验正在进行，不仅研究GLP‑1受体激动剂，还包括其他肠道激素，例如GIP。
替尔泊肽（tirzepatide）是Mounjaro和Zepbound的有效成分，是一种同时作用于GIP和GLP‑1受体的激素类似物。一项正在进行的试验正在评估替尔泊肽对肾脏的影响，其结果或将揭示这种GIP/GLP‑1双受体激动剂是否比单用GLP‑1受体激动剂效果更优。
与此同时，部分正在进行的GLP‑1相关试验旨在阐明这类药物如何保护肾脏。
目前科学家的看法是：GLP‑1类药物既像多功能瑞士军刀，又像一个尚未完全破解的黑箱。至少有十几种假说机制可以解释它们如何改善整体代谢健康、保护全身多个器官系统，但仍有很多未知。
“对于GLP‑1的大部分作用，我们还没有真正全面、细致的了解。减重、控压、降脂、抗炎等间接机制，以及血糖控制，都可能发挥作用。
其他潜在机制还包括：促进胰岛素分泌、增加钠排泄、减轻炎症等。
一项名为REMODEL的最新试验数据显示，司美格鲁肽可减轻肾脏血管内皮损伤、降低自然杀伤细胞（破坏病变细胞的白细胞）活性，并减少肾脏周围脂肪堆积。肾脏周围的脂肪代谢非常活跃、具有强烈促炎作用。减少这部分脂肪，可能带来其他改善。
在开发这些新药的同时，肾病专家也在思考如何提高对慢性肾病的认知，让更多人能从这些药物中获益。
人们都知道肥胖和心血管疾病是严重的健康问题。慢性肾病的危害同样巨大。问题在于，除肾病专科外，整个医学界尚未真正认识到问题的严重性。
如果能提高认知、扩大筛查与诊断范围，并让所有有需要的人都能用上这些新药，我们就能大幅减轻慢性肾病负担，预防许多最严重的后果。
世界卫生组织近期已将慢性肾病列为主要公共卫生优先事项。
下一步是确定新药的合理联用方案，并评估这些组合能多大程度延缓甚至阻止疾病进展。
由于这些较新的药物几乎同期开发，目前尚无试验探索同时使用全部四类药物——RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP‑1受体激动剂和非奈利酮等MRA类药物。
不能只满足于阻止肾病进展，我们要努力逆转病程。
现有证据表明这在生物学上是可行的，但在足够多肾病患者接受全部四类药物的测试之前，这一问题仍无定论。
