下丘脑性肥胖症的发病机制
下丘脑性肥胖症(HO)是下丘脑结构或功能异常导致神经内分泌系统失调，进而引发代谢异常和体质量增加的综合征。
近年来，随着神经科学、内分泌学及遗传学研究的深入，HO病理机制和治疗策略有了新的研究进展。本文从神经内分泌通路失调、血脑屏障功能障碍、遗传学异常及肠－肝－脑轴异常等方面对HO的发病机制和治疗研究进展进行综述，以期为HO的精准治疗提供新方向。
肥胖症是一种慢性代谢性疾病，由遗传、表观遗传、环境和生活方式等多种因素相互作用而产生，目前已达到全球流行程度。肥胖症可导致高血压、血脂异常、胰岛素抵抗(IR)和高血糖等，并引起2型糖尿病、心脑血管疾病、认知功能障碍甚至痴呆症等。
下丘脑性肥胖症(HO)是因器质性病变如肿瘤、手术、创伤、炎症或先天性疾病等引起的下丘脑结构或功能异常导致的神经内分泌系统失调，进而引发代谢异常和体质量增加的综合征。根据2024年版的《鞍区病变相关下丘脑性肥胖诊疗中国专家共识》，其明确诊断需满足以下两点：
(1)鞍区病变累及下丘脑的患者，在发病或治疗(手术/化疗/放疗)后6个月内体质量增加，成人体质量指数(BMI)≥28 kg/m2，儿童达到《中国儿童肥胖诊断评估与管理专家共识》提出的肥胖诊断标准。
(2)伴有至少1条下丘脑非内分泌功能障碍的临床表现，如食欲异常、体温调节异常和睡眠障碍等。近年来，随着神经科学、内分泌学及遗传学研究的深入，HO的病理机制和治疗策略有了新的研究进展。本文从神经内分泌通路失调、血脑屏障(BBB)功能障碍、遗传学异常及肠－肝－脑轴异常等方面对HO的发病机制和治疗研究进展进行综述，以期为HO治疗提供新方向。
一、HO的关键受损区域、核心发病机制及部分类型/病因
HO常发生在下丘脑内侧区受损后，主要累及弓状核(ARC)、室旁核(PVH)、腹内侧核(VMH)和背内侧核(DMH)等区域。HO核心发病机制包括ARC内调节能量平衡的神经元群体和自主神经失衡、激素紊乱及行为改变等。特定的遗传变异或遗传综合征也能引起HO。与HO密切相关的遗传综合征主要包括以下3个。
(1)Prader-Willi综合征：由父源15号染色体q11-q13区域缺失或母源单亲二倍体引起，是导致病态肥胖最常见的遗传综合征，核心特征包括婴儿期肌张力低下、喂养困难，随后在儿童早期出现不可满足的食欲、严重肥胖。下丘脑功能障碍是其核心病理生理基础，涉及生长激素缺乏、性腺功能低下、体温调节异常、睡眠障碍以及对食欲和饱腹感信号的严重失调，遗传缺陷直接导致了下丘脑多个核团的功能障碍。
(2)Bardet-Biedl综合征：纤毛相关基因突变引起的纤毛病，临床表现包括视网膜色素变性、多指趾、肾脏畸形、学习困难以及严重肥胖，肥胖被认为部分源于下丘脑饱腹感中枢如ARC纤毛功能障碍，导致瘦素信号传导受损。
(3)Albright遗传性骨营养不良：由GNAS基因突变引起，部分患者表现为早发性肥胖，可能与下丘脑Gsα信号通路受损有关[Gsα是多种G蛋白偶联受体通路的下游分子，包括黑素皮质素受体-4(MC4R)通路。另外，功能性或炎症性疾病可侵犯广泛下丘脑区域，炎性细胞浸润和细胞因子释放直接损伤或干扰神经元功能，引起神经元损伤或坏死，并继发激素紊乱，同样会导致高胰岛素血症和瘦素抵抗并引起HO。
二、HO的病理学机制
为深入理解HO的发病机制、临床特征及潜在治疗靶点，需进一步阐明下丘脑对体质量调节的病理学机制。结合HO的病因、关键受损区域及核心发病机制，笔者对其病理学机制总结如下。
(一)神经内分泌通路失调
1. 下丘脑ARC内调节能量平衡的神经元群体：下丘脑有3大结构区域参与能量平衡过程：下丘脑前区、下丘脑结节区和下丘脑乳突区，其中下丘脑结节区内ARC紧邻下丘脑正中隆起(ME)，是能量平衡的关键中枢调节器。ARC内含有两类神经元，一类是表达前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)神经元，另一类是表达神经肽Y/刺鼠相关蛋白(NPY/AgRP)神经元。POMC神经元和AgRP/NPY神经元是ARC中功能相互拮抗的神经元群体，它们共同构成了调节能量平衡和体质量的核心中枢回路，其作用机制主要通过释放不同的神经肽作用于下游核团来实现。POMC与NPY/AgRP神经元平衡的破坏可能是HO的主要病理机制。POMC神经元通过分泌α-黑素细胞刺激素(α-MSH)可激活MC4R，PVH是MC4R信号通路的核心整合点，α-MSH激活PVN神经元上的MC4R，抑制摄食并通过激活交感神经系统，增加棕色脂肪产热和白色脂肪分解[11]。NPY可结合PVH等下丘脑核团中的NPY受体(Y1、Y5)，强烈刺激进食行为，促进餐前饥饿感，并延迟饱腹感的产生；AgRP可竞争性结合MC4R，阻断α-MSH与其受体结合；另外，NPY/AgRP神经元通过释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)直接抑制POMC神经元的活性，减少α-MSH释放，从而进一步解除对食欲的抑制和对能量消耗的促进。除了促进摄食，NPY/AgRP神经元的过度活跃还可能降低交感神经张力和抑制棕色脂肪组织的产热作用，通过抑制POMC神经元及其下游的MC4R通路，导致静息能量消耗和饮食诱导的产热减少，使多余能量更容易以脂肪形式储存。除PVH外，其他下丘脑核团发挥的作用同样重要，如VMH被认为是饱食中枢，通过抑制食欲和增强能量消耗维持体质量平衡；外侧下丘脑(LH)作为饥饿中枢，包含促食欲神经元(如增食欲素Orexin、MCH)，其过度激活是HO中不可控进食的主因；DMH与PVN和LH有广泛的相互连接，是能量平衡网络中的重要中继站，DMH接收POMC和AgRP/NPY神经元的投射，参与调节摄食行为、能量消耗、昼夜节律和应激反应等。
2. 神经元周围基质网络：
神经元周围基质网络(PNNs)是由细胞外基质(ECM)构成的网状结构，主要包裹在神经元胞体和树突周围，对神经可塑性、突触稳定性和神经元保护具有重要作用。在HO中，PNNs可能通过调节下丘脑内关键神经环路的可塑性和功能参与疾病的发生发展。下丘脑ARC的神经元通过PNNs维持突触连接的稳定性，PNNs的破坏可能导致食欲调节神经元如POMC和AgRP神经元的突触可塑性异常，进而影响能量平衡信号如瘦素和胰岛素的传递。PNNs中的硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)通过限制神经元过度兴奋性，防止突触过度重塑。PNNs还通过结合阳离子如Ca2+和Na+等可调节神经元兴奋性；下丘脑损伤后，PNNs的破坏可能加剧神经元异常放电，促进食欲亢进和代谢紊乱。另外，下丘脑PNNs可能通过稳定瘦素受体(LepR)的表达或定位，增强瘦素敏感性，PNNs的破坏可能导致瘦素抵抗，加剧能量代谢失衡。
3. 下丘脑激素Raptin：
睡眠限制的研究提示，Raptin能影响机体的神经行为机能、生理、生化、代谢和内分泌等功能，还与肥胖症的发生相关。Xie等[24]在人类和小鼠体内发现了一种抑制肥胖的睡眠诱导下丘脑蛋白激素并命名为Raptin，该激素由下丘脑PVN神经元的网钙蛋白2(RCN2)裂解而来，主要由PVN神经元分泌，其分泌受到视交叉上核(SCN)中表达血管加压素(AVP)神经元的调控；Raptin在睡眠期间(尤其是深夜至清晨)达到峰值，睡眠不足时Raptin水平降低，肥胖患者血浆Raptin水平较健康人群降低，且与BMI呈显著负相关。Raptin对HO的调节机制如下：
(1)直接抑制摄食中枢：Raptin结合PVN神经元的代谢型谷氨酸受体3(GRM3)，激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)信号通路，增强神经元兴奋性，进而抑制饥饿信号传递；
(2)调节胃排空与外周饱腹感：Raptin靶向胃肌层一氧化氮合酶阳性神经元的GRM3受体，可减缓胃排空并延长饱腹感；
(3)调控PI3K-Akt能量供应轴：Raptin-GRM3结合触发PI3K-Akt磷酸化级联反应，促进驱动蛋白重链与线粒体结合，加速线粒体向神经元突触移动，为厌食神经元的持续激活提供能量支持。
(二)BBB功能障碍BBB功能障碍参与HO的关键作用机制包括以下3个方面。
(1)下丘脑区域BBB的特殊性：下丘脑的特定核团如ARC、VMH和PVN内部分BBB特别是ARC周围的区域相对薄弱或具有选择通透性，允许外周代谢信号如瘦素、胰岛素、葡萄糖和脂肪酸进入，与神经元相互作用。另外，下丘脑损伤会直接破坏下丘脑组织及其周围的微血管结构并破坏紧密连接蛋白如occludin、laudins和闭锁小带蛋白-1(ZO-1)的表达和功能，增加血管通透性，导致BBB渗漏。
(2)外周炎性因子入脑：BBB渗漏使得外周循环中的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、白细胞介素-6和C-反应蛋白等进入下丘脑实质后直接作用于下丘脑神经元和胶质细胞，从而触发下丘脑神经炎症并导致POMC神经元功能障碍或死亡；炎症信号通路如IκB激酶β(IKKβ)/核转录因子-κB(NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和SOCS3会干扰瘦素和胰岛素在下丘脑的信号传导，使大脑无法有效感知饱腹信号和调节代谢；另外，受损的BBB允许过量的游离脂肪酸和脂质代谢产物进入下丘脑并激活下丘脑内的炎症通路如Toll样受体4(TLR4)/NF-κB，加剧神经炎症。
(3)瘦素抵抗：瘦素通过BBB的主动转运机制(主要通过脉络丛和血管内皮细胞上的LrpR介导）进入下丘脑，下丘脑损伤和炎症会损害BBB内皮细胞的功能，降低瘦素的转运效率，导致中枢性瘦素抵抗，使下丘脑无法感知脂肪储存的信号，持续发出饥饿和减少能量消耗的指令。
(三)遗传学异常特定的遗传变异或综合征可直接导致下丘脑结构和功能异常，或可显著增加个体在下丘脑损伤后发生严重肥胖的风险。遗传学异常在HO的作用机制包括破坏瘦素－黑皮质素通路及影响下丘脑神经元的发育、存活或功能。
(1)破坏瘦素－黑皮质素通路：遗传缺陷可能导致瘦素缺乏，如罕见的瘦素基因突变及LepR基因突变等；POMC基因缺陷会导致α-MSH生成不足。
(2)影响下丘脑神经元的发育、存活或功能：SIM1基因是下丘脑PVH发育的关键调节因子。Nyamugenda等研究发现，SIM1单倍剂量不足如染色体6q16缺失综合征或点突变是导致严重早发性肥胖的重要原因，SIM1缺陷导致MC4R神经元数量减少或功能障碍，从而削弱了黑皮质素信号通路的关键下游效应；其他基因如PHIP基因突变也与下丘脑功能障碍和HO相关。
总之，遗传学异常可导致先天性下丘脑功能缺陷、激素缺陷和严重的瘦素抵抗等。
(四)肠－肝－脑轴异常
肠－肝－脑轴涉及肠道微生物群、肠上皮细胞、肠内分泌细胞、肠道免疫系统、肠道内容物、门静脉循环、肝脏和脑等，它们通过代谢物、激素、神经信号和免疫因子相互影响。肠－肝－脑轴能使胆汁酸信号通路紊乱和肠道菌群及其代谢产物失调，从而影响HO。肝脏合成的初级胆汁酸进入肠道，被肠道菌群代谢为次级胆汁酸，通过激活法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5/GPBAR1)发挥作用，其中TGR5激活可促进肠道L细胞分泌胰高糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)并作用于下丘脑，抑制食欲、增加饱腹感、延缓胃排空。另外，下丘脑损伤可能通过自主神经失调影响胆汁分泌和肠蠕动，间接改变胆汁酸循环和菌群，循环中的胆汁酸可通过BBB或作用于迷走神经传入纤维，直接影响下丘脑神经元活动，调节能量平衡。肠道菌群发酵膳食纤维产生短链脂肪酸(SCFAs)，如乙酸、丙酸和丁酸等，参与能量供应、调节肠道激素分泌GLP-1和PYY等、抑制食欲、改善胰岛素敏感性、维持肠道屏障完整性。
HO患者常伴随饮食结构失衡，可能导致产SCFAs的有益菌减少，SCFAs减少会削弱其对下丘脑摄食中枢的抑制作用，加剧HO患者的过度进食。
另外，肠道菌群失调如革兰氏阴性菌增多或肠道屏障功能受损，导致细菌内毒素脂多糖(LPS)入血增多，引起低度慢性炎症，LPS激活肝脏和全身的免疫反应，产生促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6等，这些循环的促炎因子可以突破BBB或通过神经通路到达下丘脑，诱发和加重下丘脑局部的炎症反应。