实现重要突破的胰腺癌新药的研发过程。胰腺癌的新药daraxonrasib是另一个药物开发史的里程碑。我多次介绍过胰腺癌是最凶险、预后最差的一种恶性肿瘤，这主要是因为被诊断出的胰腺癌一般都是晚期（http://t.cn/A6CsfI1O）。胰腺癌治疗药物开发非常艰难，其靶点（氨基酸突变）十分多样化，具有很大个体差异性。今天Revolution Medicines宣布的其开发的治疗胰腺癌药物是一个药物开发史的重要成果，但更重要的是，它将胰腺癌患者的生存期几乎延长了一倍，这会很大程度造福于患者。

Daraxonrasib的研发来自于位于麻省剑桥biotech startup（初创公司）Warp Drive Bio的创新，该公司于2012年由哈佛大学Gregory Verdine教授在Third Rock Ventures孵化下创立。Warp Drive Bio的核心使命是利用基因组挖掘（Genome Mining）技术，从微生物的化学多样性中搜寻天然活性产物。其研发史上最具影响力的成就在于构建了Tri-complex（三元复合物）药物发现平台。这一平台通过招募细胞内的Cyclophilin A（亲环蛋白A）形成复合体，利用“分子胶水”机制锁死那些缺乏深层结合口袋、长期被视为“不可成药”的致病靶点。其核心技术SMiT（小分子辅助细胞内靶向）直接催生了针对激活态RAS蛋白的分子雏形。2018年，位于湾区的Redwood City的Revolution Medicines完成了对Warp Drive Bio的战略收购，成功将这一前沿的天然产物基因组文库与蛋白改造平台整合，实现了从基础科学向临床转化工具的跨越，为后续开发Daraxonrasib提供了决定性的分子基础。

Revolution在这一技术平台上开发了daraxonrasib，其被设计为一种口服、非共价且具备多选择性的RAS（ON）抑制剂。与早期仅能锁定非活性状态特定突变的共价抑制剂不同，它能精准阻断处于GTP结合态的多种突变及野生型RAS蛋白，覆盖包括G12D、G12V及G12R在内的多种主流变异。进入临床阶段后，其开发进程展现出极高的临床开发效率。2022年5月，NCT05379985的I期研究正式启动，验证了其跨瘤种的安全性与广谱活性。基于优越的代谢特征，FDA于2025年6月授予其突破性治疗资格与孤儿药资格，专门用于干预携带G12突变的经治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）。为支撑庞大的全球开发计划，公司同年融资20亿美元，全速推进包括RASolute 302、RASolute 303、RASolute 304及针对肺癌的RASolute 301在内的四项全球注册性III期临床试验。

在肿瘤学界，胰腺导管腺癌（PDAC）因其极度压抑的间质环境与极速的病程进展，被公认为癌中之王。由于该病种确诊时多属晚期且RAS突变率超过90%，其研发难度被称为“百慕大”，历史上的III期临床研究大多以失败告终。Daraxonrasib的开发难点在于，不仅要攻克RAS蛋白构象多变的工程难题，更需在极高的失败风险下证明其优于标准疗法的生存获益。今天，关键性RASolute 302研究取得历史性突破，数据显示其将PDAC患者的中位总生存期从化疗组的6.7个月显著延长至13.2个月，风险比（HR）低至0.40。这一成果不仅打破了胰腺癌二线治疗长达数十年的疗效僵局，更验证了通过重塑RAS信号通路干预高度恶性肿瘤的可行性，标志着该领域正式跨入精准靶向的新纪元。

这让我想起了Madrigal开发的另一个被认为最难寻找靶点、最难开发药物的MASH新药THR-β激动剂（http://t.cn/A6Tq5U5b）。在这些被认为不可能成功的新药开发领域获得成功，并开发出了王牌分子，更重要的是拯救了患者生命的药物研发过程，常常让我充满敬意。我刚刚讲过波士顿和湾区两个全球研发中心的实力（http://t.cn/AXMTcXgO），这个新药开发就又印证了这点。

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