ADGRA3通过激活UCP1依赖性产热，显著改善肥胖及糖代谢
2026年4月，中山大学团队在《Acta Physiologica》发表重磅研究，首次证实脂肪组织特异性过表达ADGRA3可显著激活脂肪产热程序，抑制高脂饮食诱导的肥胖，并改善糖稳态与胰岛素敏感性；更关键的是，该效应完全依赖UCP1，在 UCP1 敲除小鼠中全部消失。
这项研究不仅明确了ADGRA3的作用位点与核心通路，更为开发组织特异性、低脱靶风险的抗肥胖代谢治疗提供了全新方向，对临床转化具有重要参考价值。
ADGRA3作为一种组成型激活的孤儿黏附GPCR，前期研究已提示其全身过表达可诱导脂肪产热、减轻体重。
1.ADGRA3在脂肪组织中特异表达可显著激活UCP1介导的产热程序
该研究基于高脂饮食（HFD）诱导肥胖模型，通过脂肪特异性启动子（hADP）驱动ADGRA3过表达，实现了仅在脂肪组织中的精准调控。实验结果显示，ADGRA3过表达后，白色脂肪（iWAT）及棕色脂肪（BAT）中UCP1蛋白表达显著上调，同时伴随体温升高及耐寒能力增强。更关键的是，能量代谢指标同步改善。氧耗量与整体能量消耗显著增加，这提示ADGRA3不仅影响局部脂肪功能，还对全身能量平衡产生系统性调控作用。从机制上看，ADGRA3作为构成性活化的aGPCR，其信号通路可能通过调节线粒体解偶联过程，直接推动热量释放。
这一结果本质上回答了“脂肪产热是否可以被单一受体调控”的问题。换句话说，ADGRA3并非仅参与调节，而是一个上游驱动因子。
2.激活ADGRA3可显著抑制体重增长并改善葡萄糖稳态在代谢表型层面，
ADGRA3过表达带来的改变具有明确的临床指向意义。研究显示，在不改变摄食量的前提下，小鼠体重增长被显著抑制，同时脂肪比例下降、瘦体重比例上升。进一步的糖代谢评估同样支持其代谢获益。葡萄糖耐量试验（GTT）与胰岛素耐量试验（ITT）结果显示，ADGRA3过表达组血糖曲线明显改善，胰岛素抵抗减轻，HOMA-IR指数下降。这说明一个关键点：ADGRA3不仅影响能量消耗，还可以通过改善胰岛素敏感性，形成“能量代谢—糖代谢”双向调节。
对于临床而言，这种机制具有较高转化价值，因为它同时覆盖肥胖与2型糖尿病的核心病理环节。
3.UCP1是关键限制环节缺失后所有代谢获益完全消失
该研究最具的证据来自UCP1敲除模型。在Ucp1−/−小鼠中，尽管ADGRA3仍被成功过表达，但所有代谢改善效应均完全消失，包括体温、能量消耗、体重控制及糖代谢改善。这一结果具有高度机制意义。它表明ADGRA3的所有抗肥胖与代谢改善作用，均依赖于UCP1介导的经典产热通路，而不存在明显的旁路补偿机制。换句话说，这条信号轴可以被明确描述为：ADGRA3 可激活脂肪产热激活，从而 UCP1依赖性解偶联促进能量消耗增加最终实现代谢改善。
这一点为未来药物开发提供了清晰路径。若目标是通过ADGRA3实现代谢干预，则必须确保UCP1功能完整，否则疗效将被完全削弱。