线粒体通过肉碱生物合成调控燃料切换
2026年2月份哈佛医学院研究团队在 Science 上发表的文章。
葡萄糖、脂肪和蛋白质都能为人体提供能量，人体会根据不同的能量需求切换供能方式，但当衰老和疾病发生时，人体切换能量供应的能力会降低，最显著的脂肪酸利用度的降低。长链脂肪酸想要进入线粒体中发生进行β氧化，需要借助肉碱作为载体跨越线粒体膜。因此，肉碱的水平直接影响线粒体中长链脂肪酸β氧化的通量。人体内的肉碱分为通过膳食获取和内源性合成，在内源性合成中，胞质中的三甲基赖氨酸作为基础原料需要进入线粒体中合成下游产物，然而，三甲基赖氨酸依赖哪种蛋白通道进入线粒体依然是未知的。
在该文中，作者发现了位于线粒体内膜的三甲基赖氨酸的特异性转运体SLC25A45，填补了肉碱内源性合成链条中存在的研究空白，发现SLC25A45通过调控肉碱合成实现对线粒体产能方式的调控。此外，作者发现SLC25A45是寒冷适应所必需的。
作者通过全基因组关联研究显示SLC25A45的表达量与肉碱浓度显著相关，这意味着SLC25A45和肉碱之间存在明显关联，随后作者在组织和细胞层面上进行了SLC25A45敲除，发现这会显著下调肉碱浓度。细胞中SLC25A45的敲除不仅会降低线粒体中肉碱的浓度，还会降低线粒体中三甲基赖氨酸的浓度。此外，细胞中三甲基赖氨酸的下游产物的浓度也显著降低，而在敲除后，再表达SLC25A45则又能升高肉碱浓度。作者进一步在大肠杆菌的细胞膜上表达了SLC25A45，结果表明，随着孵育三甲基赖氨酸时间的增加，野生型大肠杆菌中的浓度会较快的到达一个较低的平台浓度，而实验组中的三甲基赖氨酸浓度则显著升高。这些结果共同表明了SLC25A45是三甲基赖氨酸的特异性转运体。随后，作者使用AlphaFold预测了SLC25A45的三维结构，发现TML羧酸盐与SLC25A45的Q113、R173和D174残基之间形成的氢键和/或盐桥。TML的N-三甲基部分与腔内残基L17、I66、V69、N70、L73、L117、F120和K124残基侧链之间存在疏水接触，这种结合在能量上非常有利，给出了SLC25A45转运三甲基赖氨酸的动力学解释。
接着，作者研究了SLC25A45对肉碱合成的调控作用和对能量供给切换的影响。结果显示，SLC25A45的敲除会降低血清和组织中的肉碱水平，并会导致肾脏损伤。此外，SLC25A45的敲除提高了小鼠的呼吸交换比。但是，敲除并未显著影响小鼠的行为模式和体重。
随后，作者研究了SLC25A45对饥饿状态下小鼠的影响，发现实验组小鼠出现了低血糖和低血酮的症状，并且葡萄糖浓度下降的速度更快。组学结果表明SLC25A45敲除会导致脂肪酸β氧化相关信号通路的下调和氧化磷酸化相关通路的上调。线粒体OCR的结果也是相似的。这些结果共同表明，SLC25A45通过转运三甲基赖氨酸影响肉碱合成并降低脂肪酸β氧化产能占比。
随后，作者研究了SLC25A45的敲除对小鼠寒冷耐受的影响。发现正常小鼠会随着环境温度的降低上调SLC25A45的表达和其它脂肪酸β氧化相关的基因表达。且SLC25A45的敲除会使小鼠的体温显著降低和呼吸量增加。此外，代谢组学显示肉碱水平降低的同时，多种脂质前体和三甲基赖氨酸的上游原料出现堆积。这些结果表明，SLC25A45是小鼠寒冷适应所必须的，且SLC25A45的敲除会导致从脂肪动员到线粒体氧化的整个产热燃料供应链受阻。
综上所述，作者发现了位于线粒体内膜的三甲基赖氨酸的特异性转运体SLC25A45，填补了肉碱内源性合成链条中存在的研究空白，发现SLC25A45通过调控肉碱合成实现对线粒体产能方式的调控。最后，证明了SLC25A45是寒冷适应所必需的。