五重激动剂开启肥胖与糖尿病治疗新方式
2026年4月29日，德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所Timo Müller教授团队在Nature上发表了题为“GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice的文章。该研究将GLP-1-GIP受体双重激动剂与PPARα/γ/δ 三重激动剂共价结合，构建了一种单分子五重激动剂GLP-1–GIP–Lani，可同时激活GLP-1、GIP、PPARα、PPARγ和PPARδ五个关键受体。其同时拥有了前者的减重和降血糖作用以及后者的胰岛素增敏和抗炎作用相结合。GLP-1–GIP–Lani的表现优于GLP-1R–GIPR共激动作用和semaglutide。结果显示，这种五重激动剂让实验小鼠吃的更少、体重减轻更多，血糖值也有所改善，且没有表现出 Lanifibranor 令人担忧的副作用。
德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所 Timo Müller 教授首次提出了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的减重作用，直接推动了 GLP-1/GIP 受体双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）的研发。替尔泊肽在 2 型糖尿病和肥胖的治疗效果优于司美格鲁肽，还能够改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纤维化。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族成员，包含 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 三种亚型（PPARα/γ/δ）。PPARα/γ/δ三激动剂lanifibranor (Lani)目前在MASH治疗的临床第三期试验中。在第二阶段b中，Lani减少了肝纤维化和MASH，但导致体重增加、贫血和液体滞留（周围水肿）。

摘要
目前已有越来越多有效的药物能够改善与肥胖相关的代谢功能障碍；GLP-1R - GIPR 共同刺激作用在肥胖症和2型糖尿病的治疗中效果显著，而 lanifibranor——一种核作用小分子三重激动剂，可同时激活PPARα、PPARγ和PPARδ——正处于临床 3期试验阶段，用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。在此，为了进一步提高 GLP-1R - GIPR共同刺激作用的代谢疗效，我们报道了一种单分子五重激动剂的开发，该激动剂通过靶向递送至表达 GLP-1R和 GIPR的细胞，将GLP-1R - GIPR共同刺激作用的体重减轻和血糖降低效果与 lanifibranor 的胰岛素敏感性和抗炎作用相结合。在体外，GLP-1 - GIP - lanifibranor在肠促胰岛素受体信号传导方面与GLP-1 - GIP 相当，并在分离的小鼠胰岛中显示出同等程度的胰岛素分泌刺激作用。然而，在体内，GLP-1 - GIP - lanifibranor 优于 GLP-1R - GIPR共同刺激作用和司美格鲁肽，通过协同肠促胰岛素和 PPAR 作用进一步降低肥胖和胰岛素抵抗小鼠的体重、食物摄入和高血糖水平。在基因或药物抑制了GLP-1R、GIPR或 PPARδ的小鼠中，GLP-1–GIP–lanifibranor的代谢作用被抑制；而在双敲除双胰高血糖素样肽受体的小鼠中，这种作用则完全缺失。
综合来看，GLP-1–GIP–lanifibranor在治疗肥胖症和糖尿病方面具有显著的治疗价值。
1.协同增效：1+1>2的代谢改善
【1】更强效的减重与控食：
在降低体重、减少食物摄入方面，其效果显著优于现有的GLP-1/GIP双激动剂和司美格鲁肽。
【2】卓越的血糖控制：能更有效地降低高血糖水平，改善整体糖代谢。
【3】机制协同：其GLP-1/GIP部分通过脑肠轴机制抑制食欲、促进胰岛素分泌；而兰尼芬布林部分则通过激活PPARs，在肝脏、脂肪等外周组织协同改善胰岛素敏感性、促进脂质代谢并抗炎。两者结合，实现了中枢与外周代谢调控的“双管齐下”。
2.机制验证：确认“五重靶点”缺一不可
【1】基因敲除模型：在同时敲除GLP-1和GIP受体的小鼠中，该药物的所有代谢益处完全消失，证明了“靶向递送”机制的核心地位。
【2】 药理抑制实验：通过药物分别抑制GLP-1受体、GIP受体或PPARδ，该药物的疗效均被显著削弱，确认了五个靶点在功能上不可或缺、相互协同。
结论
GLP-1–GIP–Lani单分子5重受体激动剂的问世，标志着代谢疾病多靶点协同治疗在机制层面的一次重大飞跃。它通过首创的“靶向递送”策略，成功将强效的核受体代谢修复药物精准送达至目标细胞，在打破现有减重与降糖疗效极限的同时，完美跨越了传统药物的副作用鸿沟。虽然该药物目前仍处于临床前研究阶段，但这一医学黑科技无疑为未来攻克肥胖症、2型糖尿病乃至代谢相关脂肪性肝炎（MASH）描绘了一幅激动人心的蓝图。