致命性失眠症

1991 年，米歇尔·A·科克（Michel A. Corke）刚满 40 岁，正做一所高中音乐教师职位，暑假时，开始出现睡眠问题。他看起来身体健康，但他完全睡不着。

几个月内，科克因严重缺乏睡眠，身体和精神都出现了明显的衰退。他平衡能力下降，行走困难，开始出现痴呆症状，有时会与现实脱节，还会出现幻觉。
圣诞节后，他被送进医院。那时科克已经无法与人交流，连洗澡、穿衣这样最简单的日常活动都完全依赖家人。他的衰退迅猛而全面。起初，医生无法确诊。他们曾诊断他为多发性硬化症，尽管他的症状并不典型。但医生很快发现，科克的“睡眠”非常异常。即使他经常闭上眼睛，看起来像在睡觉，脑电活动监测却显示他的大脑从未真正进入睡眠状态。这让医生意识到，他患上了一种十年前才被认识的疾病——致命性家族性失眠症（现在常简称为致命性失眠症，因为并非所有病例都具有遗传性）。

在这种疾病中，睡眠会逐渐被破坏，直至患者几乎或完全无法睡眠，最终必然走向死亡。他入院时，已经大约 130 天几乎没有睡眠。他去世时，基本上已经清醒了六个月。

致命性失眠症是一种罕见疾病，通常在中年或以后发病（平均发病年龄为 51 岁），起初表现为睡眠困难或白天极度疲劳。由于白天极度嗜睡，最初可能被误认为是某种导致过度困倦的疾病。早期有时还会出现其他异常症状，如复视、阳痿、高血压、出汗增多、流泪增多和/或流涎。随着疾病进展，患者会完全丧失睡眠能力。还会出现各种运动障碍，包括平衡和协调困难、步态异常。患者有时会出现妄想，并表现出类似“梦境演绎”的异常行为，即无意识地做出与梦境内容相关的动作。疾病后期，在长期睡眠剥夺后，患者会越来越多地陷入昏睡状态，难以唤醒。他可能出现突然的痉挛性动作，但自主运动（如站立和行走）会变得非常困难甚至不可能。他可能失去说话能力、吞咽困难，最终进入植物人状态。在疾病的任何阶段都可能发生死亡，但如果患者存活足够久，通常会陷入昏迷并最终死亡。病程从 8 个月到 72 个月不等，平均病程略超过 18 个月。

验证致命性失眠症睡眠障碍的一种方法，是使用多导睡眠图，患者虽然闭眼不动，看起来像在睡觉，但脑电图却显示他们的脑活动并不符合正常睡眠模式。健康人在睡眠中会从浅睡进入深睡，再进入快速眼动睡眠。一个完整周期约 90-120 分钟，每晚重复 4-6 次。不同睡眠阶段有特征性的脑电波。致命性失眠症患者总睡眠时间大幅减少。即使看起来睡着时，脑电图也无法显示健康睡眠的特征。他们的脑活动大多处于清醒状态，仅有极短暂的浅睡（1 期或 2 期睡眠），偶尔会出现持续仅几秒或几分钟的 REM 睡眠。深睡基本消失，随着疾病进展，REM 睡眠也可能完全消失。

致命性失眠症与丘脑的严重神经退行性变密切相关，丘脑被认为是睡眠调节的关键结构。它在慢波睡眠（深睡）的产生中起重要作用。疾病过程中，丘脑某些核团的神经元可丢失高达 80%。脑干中的下橄榄核（与小脑紧密相连）也会发生显著退化，丢失超过 50% 的神经元。其在症状中的具体作用尚不完全清楚。此外，疾病有时还伴随神经元内出现大的异常空泡，使大脑呈现海绵状外观，在致命性失眠症中主要见于大脑皮层。朊蛋白的积累，这些错误折叠的蛋白质倾向于聚集成团，难以被脑内酶分解。

致命性失眠症的病因是什么？目前已确诊的大多数病例为遗传性疾病，由 PRNP 基因（朊蛋白基因）的突变引起。该突变为常染色体显性遗传，携带突变者的子女有 50% 的概率遗传该突变。此时称为致命性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia, FFI）。全球已知携带该突变的人数略超过 200 人。1999 年，首次出现了非遗传性的病例，称为散发性致命性失眠症，目前已发现 32 例。这些患者症状和病理与家族性基本相同，但无家族史，也没有 PRNP 基因突变。
医生对致命性失眠症的治疗能力极为有限。即使使用最强的镇静剂（巴比妥类、苯二氮䓬类等），也无法让患者入睡。图中橙色的椭圆形结构是丘脑。它们是致命性失眠症中最显著的神经退行性变部位。