减肥新靶点--靶向下丘脑NPY神经元SIK3，实现减脂并改善糖代谢
2026年6月2日，澳大利亚圣文森特医学研究所Kim Loh团队在《Nature Communications》发表了题为“Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control”的研究性论文；研究利用NPY神经元特异性敲除小鼠与临床在研SIK2/3口服抑制剂GLPG3970双重验证，证实抑制下丘脑NPY神经元内SIK3，可通过CRTC1/HDAC5通路增强中枢瘦素、胰岛素敏感性，减少摄食同时激活棕色脂肪产热与白色脂肪棕变，同步减脂降糖，且GLPG3970与司美格鲁肽联用具备协同减重效果。
实验设计：
1.依托单细胞测序与动物模型，证实肥胖小鼠下丘脑NPY神经元SIK3表达显著上调，建立SIK3与肥胖的相关性；
2.利用条件性基因敲除，明确NPY-SIK3缺失可抵御高脂诱导肥胖，拆解全身能量与糖代谢变化规律；
3.阐明SIK3通过磷酸化调控CRTC1/HDAC，负向调控中枢瘦素、胰岛素信号的分子机制；
4.采用口服小分子GLPG3970开展药理学验证，证实靶向SIK可复刻基因敲除的代谢获益；
5.验证GLPG3970联合司美格鲁肽具有叠加减重效应，为复方减重方案提供实验依据。
结果：
1.肥胖状态下丘脑NPY神经元SIK3异常高表达
该部分旨在明确 SIK3 在关键代谢脑区的细胞分布，以及肥胖环境下的表达变化。研究借助下丘脑单细胞转录组数据库结合RNA原位杂交、免疫荧光，结果显示SIK3是下丘脑SIK亚型中表达量最高的亚型，大量富集于弓状核NPY促食欲神经元，同时也少量表达在POMC神经元；高脂饮食肥胖小鼠、db/db瘦素缺陷肥胖小鼠下丘脑SIK3 mRNA与蛋白水平均显著升高，且SIK表达量和小鼠体重呈正相关。该结果从相关性层面提示，NPY神经元SIK3上调是肥胖发生的伴随特征，极有可能驱动机体正性能量平衡。
2.NPY神经元特异性敲除SIK抵御高脂肥胖
该部分探究NPY神经元SIK缺失对高脂诱导肥胖的因果作用。研究者构建NPYcre介导SIK3条件敲除小鼠，高脂饲料长期饲养监测体重、体成分与能量指标。相较于对照鼠，敲除小鼠体重与体脂大幅下降，瘦体质量保留；代谢舱检测显示小鼠整体能量消耗上升，空腹诱发的暴食行为明显减少。
机制上，敲除后NPY、AgRP促食欲肽基因表达下调，下丘脑‑交感神经输出增强，进而提升棕色脂肪产热、促进白色脂肪棕变，UCP1等产热标志物显著上调，脂肪细胞体积缩小。以上证实删除NPY神经元SIK能从“少吃+多耗能”双通路拮抗肥胖。
3.SIK3缺失全面改善机体糖稳态
该部分观察基因敲除对全身糖代谢的系统性影响，通过空腹血糖、糖耐、胰岛素耐量及高胰岛素钳夹实验。NPY‑SIK敲除小鼠空腹血糖、空腹胰岛素更低，胰岛素应答显著提升；钳夹数据表明小鼠肝脏内源性葡萄糖生成被抑制，白色脂肪组织葡萄糖摄取增多，胰岛胰岛素分泌功能无异常改变，说明SIK缺失通过中枢调控间接改善外周糖代谢，不直接干扰胰岛β细胞生理功能。
4.SIK3经CRTC1/HDAC抑制中枢激素敏感性
该部分解析SIK调控下游分子通路。体外神经细胞过表达/药物抑制SIK3，结果显示SIK3可磷酸化CRTC1、HDAC5并使其滞留于胞质；抑制SIK则解除磷酸化修饰，两种转录因子入核富集。动物脑组织染色同步验证，NPY‑SIK敲除鼠的NPY神经元内CRTC1、HDAC核质比显著上升。
进一步功能实验证实，SIK高表达会抑制胰岛素诱导AKT磷酸化、削弱瘦素STAT3通路活性，而SIK缺失可逆转该抑制、提升下丘脑对胰岛素与瘦素的应答能力，即SIK3通过CRTC1/HDAC通路负调控中枢激素敏感性，是诱发瘦素/胰岛素抵抗的关键分子。
5.靶向SIK小分子实现体内减重降糖
该部分验证临床候选药GLPG3970的体内成药潜力，采用高脂肥胖小鼠分梯度口服给药。单独用药可剂量依赖性降低体重、内脏脂肪，减少肝脏脂质沉积、改善糖耐与胰岛素敏感性；机制上，药物可穿透血脑屏障，提升下丘脑胰岛素、瘦素信号活性，复刻基因敲除带来的产热提升与脂肪棕变。更关键的是，GLPG3970与司美格鲁肽联用可产生协同减重，降幅显著优于单药治疗，提示两类药物作用通路互不重叠，具备联合用药开发价值。
6.小结
本研究首次确立下丘脑NPY神经元SIK3是肥胖治疗全新可靠靶点，完整构建“SIK3‑CRTC1/HDAC‑中枢瘦素/胰岛素信号‑摄食与产热”调控轴，打破过往SIK研究多聚焦外周组织的局限，从下丘脑中枢层面解释肥胖发生新机制。
研究同时完成基因+小分子药物双重闭环验证，GLPG397作为已开展自身免疫病临床的候选化合物，被证实可用于肥胖干预，且和GLP‑1类药物联用增效，为下一代口服减重新药、复方制剂研发提供扎实临床前数据，也为中枢靶向代谢病药物开发指明新方向。