RAS 驱动癌症：药物突破

🧬 Daraxonrasib（RMC‑6236）深度追踪

一、研发周期复盘
里程碑 时间 说明

Revolution Medicines 成立（Mark Goldsmith, Debanjan Bhattacharya, 风险投资孵化） 2015年 诞生于 Third Rock Ventures 体系，专攻 RAS 三元复合物/分子胶水平台

RMC‑6236（后命名 daraxonrasib）进入 IND‑enabling ~2020‑2021 基于 cyclophilin A 介导的 RAS(ON) 三元复合机制完成 lead optimization

First‑in‑human Phase 1/1b 启动（NCT05257491） 2022年 剂量递增 → 扩展队列，覆盖 PDAC / NSCLC / CRC

早期数据读出：单药 PR + SD，疾病控制率高，皮疹为主要 on‑target 毒性 2023‑2024 说服 FDA 和内部 board 可以跳加速注册路径

FDA 授予突破性疗法认定（BTD） + 孤儿药资格（ODD），用于既往治疗过的 RAS G12X 突变 mPDAC 2025年 奠定快速通道基础

Phase 3 RASolute 302（NCT06625320）启动 2024‑2025（入组 ~460‑500例） 全球多中心、开放标签、随机 1:1：daraxonrasib 300mg QD vs 研究者选择化疗

🔴 RASolute 302 阳性顶线结果公布 2026年4月13日 mOS 13.2 vs 6.7 mo、HR=0.40（↓60%死亡风险）、P<0.0001

ASCO 2026 完整数据 + NEJM 同步发表 2026年5月31日‑6月 学术背书正式到位

NDA 提交计划（via 优先审评券 CNPV 路径） 2026年（H2） 公司已声明将通过 National Priority Voucher 走 fast‑track 审评

⏱️ 所以研发周期到底多久？

• 从公司创立到 Ph3 读数：约 11年（2015→2026）

• 从候选分子到 Ph3 顶线读数：约 4~5年（2021/22→2026）

• 这在抗癌创新药里算是相当高效的——RAS 这个靶本身被追了40年，但 RevMed 的 "分子胶水/RAS(ON)三元复合" 路线是一条新范式，省去了大量传统上 wasted cycles

一个关键提醒：RASolute 302 的 OS 曲线在 HR=0.40 这个幅度上确实罕见（胰腺癌 Ph3 历史上几乎没见过这么强的信号），但 FDA 仍会要求看 成熟的最终 OS 分析 + 充分的 safety database（≥100~200例·年暴露量、cardiac/ocular等特定评估）。所以即便有 BTD+CNPV，"48小时特批"是 EAP（同情用药扩大可及） 不是正式上市——多个来源明确区分了这点。

二、上市时间表

美国（核心市场）

节点 预期时间 置信度 依据

NDA（新药申请）正式提交 2026 年 H2 高 公司公告"通过 CNPV 路径提交"

FDA 受理 + Priority Review（6个月） 2026 年末‑2027 初 高 已有 BTD + ODD + Priority Review Voucher

正式批准（PDAC 二线，RAS G12X+） 2027 年初（乐观）/ 2027 年中（基线） 中‑高 人民日报引业内专家预计"2026年获批"偏乐观；更严谨的审评时钟指向 2027Q1‑Q2

EAP/Expanded Access（同情用药） 已开放（2026.5 FDA "safe to proceed"） ✅ 已发生 仅限美国执业医生代申请，不是上市

中国

• 国内同类路径（如再鼎/信达/本土 pan‑KRAS 项目）预计 2028 年左右才可能上市

• Daraxonrasib 本身若要在中国获批，还需桥接中国人群数据/Bridge study → 大概率 2028‑2029

收入预期

多家机构已将 daraxonrasib 销售峰值估到 5B‑10B+（人民日报引 5B‑10B/年）——背后逻辑是：PDAC 二线全球市场 + 后续一线 + NSCLC/CRC 拓展 = 罕见药定价 × 极宽适用人群。

三、RAS 驱动型癌症全景：哪些癌种？各自占比多少？

RAS（主要是 KRAS，其次 NRAS、HRAS）是人类癌症中 ~19‑22% 的肿瘤携带突变——意味着 约 1/5 的所有癌症都有 RAS 驱动。

📊 主要 RAS/KRAS 突变癌种分布

排名 癌种 KRAS 突变频率 优势突变亚型 为什么重要

🥇 胰腺导管腺癌（PDAC） ~90‑93% G12D(41%) / G12V(34%) / G12R(16%) 最高依赖度、"癌王"；但 G12C 仅~1‑2% → 旧一代 G12C 抑制剂几乎无用

🥈 结直肠癌（CRC） ~40‑50% G12D(~32%) / G13D / G12V 抗 EGFR 耐药机制；daraxonrasib 的泛抑制覆盖更广

🥉 非小细胞肺癌‑腺癌（NSCLC） ~25‑32% G12C(~44% of KRAS+) / G12V / G12D 已有 sotorasib/adagrasib（G12C only）；pan‑RAS 思路瞄准剩余 ~56% non‑G12C

4 胆道癌/胆管癌 ~20‑25% G12D 为主 极小人群但无标准靶向

5 子宫内膜癌 ~15% 混合 —

6 卵巢癌（低级别浆液性） ~35%（特定亚型） KRAS/NRAS niche

7 多发性骨髓瘤（NRAS/KRAS） ~15‑20% NRAS 常见 血液肿瘤中 RAS 也关键

关键洞察：Daraxonrasib 的杀手级差异化不是"它抑制 KRAS"——而是它的 RAS(ON) 三元复合机制同时覆盖 G12X + G13X + Q61X + 野生型 HRAS/NRAS/KRAS → 换言之，它不管突变亚型是什么，只要是活性态 RAS 就粘住。这在 PDAC 里尤其致命：因为 PDAC 的 KRAS 突变分布在 G12D/G12V/G12R（三者合计 91%），传统"只打 G12C"的策略覆盖面只有 1‑2%。

四、其他癌种的适应症突破：预计时间表与关键变量

目前正在跑的临床项目（已知）

试验/项目 人群 阶段 预期数据读出 意义

RASolute 302 ✅ 经治 mPDAC（RAS G12X+） Ph3 已阳性（2026.4） — 首适应症：PDAC 二线

一线 PDAC 试验（正在推进） 初治 mPDAC，daraxonrasib ± chemo vs chemo Ph3 进行中 2027‑2028 若能赢 → 从"二线延长3‑6个月"升级为"一线替代化疗" → 市场翻倍不止

RASolve 301（NCT 未详列但多方报道） KRAS 突变 NSCLC，二线 Ph2/注册性 2027‑ish 肺癌是所有 RAS 药物最大 prize；但竞争最激烈（G12C 已上市 + 众多 ADC/免疫 combo）

CRC 队列（Phase 1b 扩展 / 潜在注册） KRAS G12X 突变 CRC，后线 早期‑中期 2027‑2028 CRC 的 RAS 信号有更强冗余（EGFR feedback）→ 单药可能不如 combo；这是最大问号

联合治疗框架（免疫/ADC/combo） 多癌种 探索 2027+ 业内的共识：daraxonrasib 的 real ceiling 取决于 combo strategy

合理预期路线图

2026Q2─2027Q2 【锁定】 PDAC 二线获批（RAS G12X+，经治）
→ 立即改写 NCCN 指南，成为新标准
2027─2028 【很可能】 PDAC 一线数据读出
→ 若阳性：升维为 frontline option，销售额曲线从"罕见药斜率"变"基石斜率"
2027─2028 【中等概率】NSCLC 二线（KRAS non‑G12C 人群）获批
→ 但需证明比 "G12C inhibitors + 免疫 + chemo" 的现有生态更优
2028─2029 【低‑中】CRC 获批（大概率需 combo，单药胜算有限）
→ 真正价值在 "RAS(ON)抑制剂 + anti‑EGFR + 免疫" triplet
2029+ 【远景观】 其他 RAS 驱动实体瘤（胆管/内膜等 niche expansion）

三个"卡脖子"变量决定拓展速度

变量 为什么关键 风险

耐药机制 RAS(ON)抑制后，肿瘤可能走 PI3K/AKT bypass、MAPK rebound、或代偿性 RTK 激活 几乎所有肿瘤最终找到路 → 所以 combo 是必然，不是 optional

NSCLC 竞争格局 G12C 已有两款上市药 + 免疫标准护理；non‑G12C 也有 Mirati/Amgen/BI 等多家 pan‑KRAS 追赶 Daraxonrasib 的领先窗口取决于 FDA 审批先后——先批先占

CRC 的 RAS 冗余 肠癌有 strong EGFR negative feedback loop；单药 RAS 抑制 historically underwhelms 需要 daraxonrasib + cetuximab/panitumumab + 免疫 triplet → 更复杂注册路径

RAS 驱动癌症覆盖 ~1/5 的全部癌症第一个真正 pan‑RAS 的注册成功，后续 combo 生态。

***
🧬 Daraxonrasib 的 COMBO STRATEGY

一、"Combo Strategy"

不是简单的"A药+B药一起用"。在 RAS(ON) 分子胶水 语境下，combo strategy 是一个三层架构：

┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
│ COMBO STRATEGY 三层 │
├───────────┬─────────────────────────────────────────────┤
│ ① 并行联合 │ 同时给药：RAS抑制 + X，从Day 1就堵死旁路 │
│ ② 序贯接力 │ 先用A → 耐药后检测 → 切到B（精准换药） │
│ ③ 生物学分层│ 用biomarker把患者分到最优组合臂（不像化疗 │
│ │ 的"盲打"，而是"看信号通路选搭档"） │
└───────────┴─────────────────────────────────────────────┘

把RAS通路主干封住之后，肿瘤一定会想办法把信号从旁路绕回去——combo 就是把那些"旁路"也预先堵上，或者准备好接力方案。

二、为什么单药的天花板注定不够？

这是 combo 存在的根本原因。根据 Revolution Medicines 自己在 ENA 2025 公布的 ctDNA 配对分析（44例经治 mPDAC 用 RMC-6236 进展后取样）：

🔬 获得性耐药的"指纹"

耐药路径 占比（ctDNA可检） 通俗理解

KRAS 基因扩增（突变 KRAS 拷贝数升高） ~36% 药把每个 KRAS 分子粘住了，肿瘤就多造几倍数量的 KRAS → 剂量稀释效应

MAPK 旁路/上游 RTK 再激活（EGFR、c-MET、FGFR 等抬头） ~12-21% RAS↓ → 负反馈解除 → RTK 反弹 →野生型 RAS-GTP↑ → 下游 ERK 又亮了

PI3K-AKT-mTOR 轴激活 ~9% 肿瘤不管 MAPK 了，改走平行高速公路

MYC 扩增 ~3% 下游 oncogene 自身过表达，脱离 RAS 依赖

ctDNA 未发现改变（非基因型耐药） 41% EMT 转换、微环境重编程、药物暴露不足、免疫逃逸——不是基因突变但照样耐药

🔑 最关键结论（区别于 KRAS G12C-OFF 抑制剂）：泛RAS(ON)抑制剂几乎看不到"二次 KRAS 点突变把药顶开"这种耐药——因为药不结合开关口袋，而是粘住活性态表面，所以肿瘤换不了锁。但它提高拷贝数（扩增）和走旁路这两招照样用。这就是为什么 RTK/PI3K/化疗/免疫 这些方向是 combo 的骨架。

三、RVMD 官方正在推进的 Combo 矩阵

RVMD SEC 10-Q 正式披露 + 公司合作公告 + 临床登记信息：

📋 Combo 全景一览

# 组合方案 搭档药物 癌种 机制逻辑 实施阶段

C1 RMC-6236 + Gemcitabine/白蛋白紫杉醇 标准化疗（1L PDAC） PDAC 一线 RAS阻断使肿瘤细胞周期停滞在G1 → 对抗代谢类化疗 sensitisation；同时化疗压制快速增殖的耐药克隆 Phase 3：RASolute 303（已启动入组）

C2 RMC-6236 + Pembrolizumab（K药，抗PD-1） PD-1 抗体 NSCLC 一线 / PDAC RMC-6236 上调 MHC-II、增加 CD8+ T 浸润 → 把"冷肿瘤"变热 → PD-1 更有效 Phase 1b 数据已释出：NSCLC 1L PD-L1≥50% ORR 86%；PD-L1<50% 加化疗 ORR 60%

C3 RMC-6236 + Ivonescimab（AK112，PD-1/VEGF 双抗） Summit 的 PD-1×VEGF NSCLC / PDAC / CRC 进化版免疫：PD-1 解锁T细胞 + VEGF 阻断改善灌注/减少免疫抑制基质 → 比单 K药 更深 合作协议签署（2025.6），RVMD 主导申办，2026 计划启动注册性

C4 RMC-6236 + Amivantamab（埃万妥单抗） EGFR×c-MET 双抗 PDAC / NSCLC（RTK rebound 型） 前临床：RMC-6236 封 RAS → 残存信号常走 EGFR/c-MET → 双抗同时清两个受体 → synergy 前临床/规划（RVMD 内部引述）

C5 RMC-6236 + Zoldonrasib（RMC-9805，G12D选择性） "广谱+精准"RAS双联 PDAC 一线（无化疗方案） RASolute 309：用 pan-RAS(ON) 压住全场 + G12D-selective 超额压制主克隆 → 对冲 KRAS 扩增型耐药 2026 H2 启动

C6 RMC-6236 + TNG462（PRMT5抑制剂） 表观/代谢靶点 探索性多瘤种 PRMT5 在 MTAP-deleted 肿瘤（胰腺癌很高比例）中与 RAS 合成致死 Exploratory combo（SEC 明确列出）

C7 RM-055（下一代抗耐药 RAS(ON)） 序贯接力 进展后 针对 KRAS 扩增 / RAS(ON) 适应性耐药设计 → 不是同服而是耐药后接班 2026 Q4 FIH → 2027 确定 RP2D

四、每条 Combo 的"如何实施"——不只是给药，是系统工程

C1：RMC-6236 + 化疗（RASolute 303）——最接近上市的那条线

试验设计要点：

RASolute 303（1L mPDAC）
├── 臂A：Daraxonrasib 300mg QD 单药
├── 臂B：Daraxonrasib + Gemcitabine + 白蛋白紫杉醇（GnP）
└── 对照：Gem + 白蛋白紫杉醇 标准护理

入组：all-comer（不强求 RAS 突变阳性，但分层分析）
终点：PFS（主要）、OS（关键次要）

实施难点不是科学，是毒性调度：
• RMC-6236 的常见 on-target 毒性 = 皮疹（acneiform rash）、口腔炎、恶心/腹泻

• GnP 化疗的毒性 = 骨髓抑制（中性粒细胞减少）、周围神经病变、疲劳

• 两者叠加时，皮疹 + 骨髓抑制的 时序管理是核心：通常做法是 lead-in（先 1-2周 RMC-6236 单药让皮疹峰值过去）→ 再加化疗；或 阶梯剂量

公司已在公开材料里承认：RMC-6236 + FOLFIRINOX（全剂量伊立替康/奥沙利铂级联）因毒性被降优先级，转向 +改良 Gem/nab-P 和 +改良 FOLFIRINOX 减配版

C2：RMC-6236 + 抗 PD-1 ——最惊艳的 early data

已披露的安全/疗效画像：

队列 ORR DCR ≥Gr3 TRAE 停药率

RMC-6236 + Pembro（NSCLC 1L, PD-L1≥50%） 86% 100% 20%（主要为恶心/呕吐） 0%

RMC-6236 + Pembro + 化疗（PD-L1<50%） 60% 90% 46%（血液学为主） 8%

实施逻辑链：

RMC-6236 把 RAS-ON 按住
→ 下游 cyclin D1↓ → 肿瘤细胞周期退出 → 部分细胞进入 senescence-like state
→ 衰老相关分泌表型（SASP）→ 免疫原性 ↑
→ MHC-II ↑ / CD8+ T cell 浸润 ↑
→ 肿瘤从"冷"变"温/热"
→ PD-1 抗体此时介入效果倍增

反之：PD-1 先打冷肿瘤 → 经常没东西可激活 → 原发耐药

关键实施要点：
• 虽然 ORR 不依赖 PD-L1，但仍用 PD-L1 ≥50% vs <50% 分层设计治疗强度（加不加化疗）

• 肝酶异常和免疫性肺炎发生率很低（各 ~8-10%，无 ≥Gr3）——说明 triple complex 机制不像 MEK 抑制剂那样重创肝脏免疫稳态，这是 combo 的安全窗口

• 下一步：向注册性推进（2026 计划中）

C3：+ Ivonescimab（PD-1/VEGF 双抗）——Combolution 2.0

Summit × RVMD 合作（2025.6）的聪明之处：

• AK112（依沃西单抗/ivonescimab）在中国已批 NSCLC，正在做 vs K药 的全球 III 期（HARMONi 系列）

• 逻辑：VEGF 阻断 → 肿瘤血管正常化 → T细胞浸润更深 + 减轻 myeloid suppressor 基质 → PD-1 效力更强

• 覆盖 NSCLC / PDAC / CRC 三种——CRC 尤其值得盯，因为单纯 RAS 抑制在 CRC 被 RTK 冗余卡住，免疫微环境改造可能是 unlock 的关键

实施形态：RVMD 是申办方，Summit 供药，各自保留商业化权利，non-exclusive——这是一种"轻资产 combo 探索"架构，不拖 RVMD 自有管线资源。

C4：RAS双联（pan + selective）——对冲扩增型耐药的原发策略

RASolute 309 设计理念（2026 H2）

肿瘤里：主克隆多带 KRAS G12D，但亚克隆可能 G12V / G12R / 野生型 NRAS
├── RMC-6236（泛）：按住 ALL RAS(ON) → 把总信号压到 floor
└── RMC-9805（G12D 选择性 BTD）：对 G12D 克隆施加超额压力

结果：→ 亚克隆很难靠"换 KRAS 突变亚型"逃逸
→ 也难靠"KRAS 扩增"逃逸（因为双钳）
→ 理论上延长 PFS 曲线尾巴

这是 combo 里最"RAS-centric"的一条——不是绕到别的 pathway，而是用 RVMD 自家管线做 垂直深挖。

C5：进展后的精准接力（序贯 combo）

这部分常被忽略但极其重要：

不是所有 combo 都要 Day 1 一起吃。

当 RMC-6236 单药或 combo 最终进展时，RVMD 的框架是：

进展时 → 组织活检（粗针，多取组织！）+ ctDNA 扩大 panel
│
├── KRAS 扩增阳性 → 考虑 RM-055（下一代 RAS(ON)抗耐药）
│ 或 KRAS 降解剂（ASP3082 等）
│
├── RTK 家族抬头（EGFR/c-MET/HER2 IHC+）→
│ ├── EGFR/c-MET 双抗（amivantamab）
│ └── HER2+ → T-DXd（德曲妥珠单抗，RVMD 前临床支持）
│
├── 去 KRAS 依赖化（MTAP缺失 / TF / TROP2 新靶点浮现）→
│ └── 重新分型 → 对应 ADC/TF-targeted 方案
│
└── 免疫表型冷 → 考虑 adding PD-1（如果之前没加过）

五、一张图看清：为什么 Combo 决定 ceiling

单药 RMC-6236 在 2L PDAC 把 mOS 从 6.7 → 13.2mo
│
│ 这是"证明 RAS(ON)是可成药靶点"的历史性一脚
│ 但它也揭示：有一半患者不到 13mo 就进展
│
├─ 如果把适应症往 1L 推（RASolute 303）：
│ 化疗 combo → 可能把 mOS 推到 18-24mo 区间？
│ 但代价 = 毒性管理复杂度陡增
│
├─ 如果在 NSCLC 走免疫 combo：
│ ORR 86%/60% 暗示 mOS 可能不是 13mo 量级而是 2年+
│ 但需 registrational 数据证明 durability
│
└─ 如果 CRC 要走通：
必须破解 RTK 冗余 + 免疫沙漠 →
可能需要 triple（RASi + anti-EGFR + 免疫/VEGF）→ 最复杂注册路径

六、Combo Strategy

Daraxonrasib 的 real ceiling ：RAS(ON)分子胶水证明了"主干道可以被封住"，但肿瘤是网络不是单线——combo 不是锦上添花，而是把"证明概念"升级为"治愈路径"的工程性必经之路。 目前 RVMD 的 combo 矩阵覆盖了四大方向：化疗增敏（1L PDAC）、免疫解锁（NSCLC/PDAC）、RAS垂直双联（抗扩增耐药）、进展后精准接力（RTK/HER2/降解剂/下一代）——其中 RASolute 303（+化疗，已Ph3） 和 +PD-1/PD-1×VEGF（走向注册） 是近两年最关键的两条解锁线。