寒冷诱发的自身炎症性疾病：一组被冷空气“点燃”的罕见病

一、认识自身炎症性疾病

人体有一支“先天免疫部队”，一旦检测到病原体入侵或组织损伤，会迅速启动炎症反应来保护身体。但在某些情况下，这支免疫部队会出现“调校失误”——在没有真正威胁存在时，免疫系统仍持续过度激活，导致全身反复发生炎症。这类疾病被称作“自身炎症性疾病”（autoinflammatory diseases, AIDs），与风湿免疫科常见的自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）本质不同——前者是先天免疫系统本身出了问题，后者则涉及适应性免疫中自身抗体的产生。

在众多自身炎症性疾病中，有一类特殊的疾病在低温暴露后发作或加重，它们被称为“寒冷诱发的自身炎症性疾病”。这类疾病虽然罕见，但通过精确诊断和靶向治疗，患者可以获得显著改善。

二、核心疾病群：冷炎素相关周期性综合征

寒冷诱发的自身炎症性疾病中，最重要、研究最透彻的一类就是冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS）。CAPS是一组极其罕见的常染色体显性遗传自身炎症性疾病，由NLRP3基因的功能获得性突变引起，该基因编码一种名为“冷炎素”（cryopyrin）的蛋白。

2023年9月，国家卫生健康委发布的《第二批罕见病目录》已将NLRP3相关自身炎症性疾病纳入其中。国外数据显示，该病发病率约为1/100万人，患病率在0.34～5.5/100万人之间。

发病机制

冷炎素在体内参与构成“NLRP3炎症小体”——一个多蛋白复合物，可被视为炎症反应的“开关”。正常情况下，这个开关只在遇到真正的危险信号（如细菌感染）时才被激活。但在CAPS患者中，NLRP3基因的功能获得性突变导致这个开关过于“敏感”：它在没有足够刺激、甚至在轻微刺激（如低温、ATP、尿酸结晶等）下就会异常启动，持续释放大量的炎症因子IL-1β和IL-18。这种过量的炎症因子释放最终引发全身反复发作的多系统炎症，表现为发热、皮疹、关节痛等症状。

CAPS作为一种疾病谱，根据严重程度分为三种表型：轻型为家族性寒冷性自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS），中型为Muckle-Wells综合征（Muckle-Wells syndrome, MWS），重型为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome, CINCA），又称新生儿发作多系统炎症性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID）。

家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）

FCAS是CAPS中最轻微的形式，也是寒冷诱因最明确的一种自身炎症性疾病。正如其名，该病最核心的特征就是遇冷发作——患者在接触寒冷空气、冷水或处于低温环境中，症状就会被“点燃”。

FCAS通常发生于出生后第一年内。患者接触寒冷后约1～2小时，首先出现皮疹——通常表现为无瘙痒感的荨麻疹样斑丘疹，可呈游走性分布。紧接着4～6小时后，可相继出现低度发热（发热是FCAS的标志性表现之一）、寒战、头痛、肌肉酸痛、关节痛（多累及大关节），部分患者还可出现结膜炎。患者有时还会感到大汗、异常口渴、恶心和睡意。FCAS的发作是自限性的，典型发作持续时间不超过24小时，在脱离寒冷环境后多可自行缓解。

值得注意的是，温度的变化本身也可能成为诱发因素，例如从温暖的室内突然走到寒冷的室外，甚至晚上受凉后次日早晨症状加重的情况也颇为常见。FCAS一般不危及生命，耳聋和淀粉样变性等晚期并发症在FCAS中罕见，但少数患者仍可继发肾脏淀粉样变性。

Muckle-Wells综合征（MWS）

MWS是CAPS的中间型，婴儿期即可发病，其寒冷关联不如FCAS明显——部分患者发作并无明确的寒冷诱发因素。MWS同样表现为反复发作的发热、荨麻疹样皮疹和关节痛，发作持续时间通常为24～72小时。该型最值得警惕的特点在于其远期并发症：

· 进行性感音神经性耳聋：通常在青少年期出现，呈进行性加重。
· 继发性淀粉样变性：约25%的患者随病程进展发生AA淀粉样变性，引起肾脏损害（蛋白尿、肾功能不全），严重者可进展为肾衰竭。

因此，MWS患者需要长期监测肾功能和听力变化。

CINCA/NOMID

CINCA综合征（也称作NOMID）是CAPS最严重的类型，通常在出生时即可发病。其临床表现远比其他两型复杂和危重：

· 发热：持续至少2周的弛张热是该型的特点之一。
· 典型三联征：皮疹、关节炎和神经系统症状同时出现。关节炎可导致关节骨骼畸形，神经系统表现包括慢性无菌性脑膜炎（可表现为易激惹、呕吐）、癫痫发作、短暂偏瘫、脑积水以及智力发育迟缓。
· 特殊面容：前囟闭合延迟、巨颅畸形、额部膨出、塌鼻等特殊面容。
· 眼部受累：可发生葡萄膜炎、视乳头水肿，进行性视力下降。

若不使用IL-1抑制剂治疗，多达20%的患者可能在20岁前死亡。

三、诊断方法

CAPS的诊断基于临床表现、实验室检查和基因检测三方面相结合。

临床评估：详细的病史采集对诊断CAPS至关重要。需重点关注——首次症状出现的年龄（FCAS多在出生后6个月内，CINCA/NOMID在出生时即可出现）、明确的寒冷暴露与症状发作之间的时间关系（FCAS中约1～2小时）、皮疹的形态特征（无瘙痒感的游走性斑丘疹）以及有无听力减退、关节炎、生长发育迟缓等器官受累表现。

实验室检查：炎症发作期常可检测到血常规白细胞计数显著升高（以中性粒细胞升高为主），C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）等炎症指标明显升高。

基因检测：NLRP3基因测序是确诊CAPS的金标准。目前已发现170多种NLRP3基因突变与该病相关，遗传方式为常染色体显性遗传，部分患者也可为新发突变（即父母均不患病）。然而，约30%的CINCA/NOMID患者并未发现NLRP3基因突变，提示其他基因和环境因素同样可能在发病中发挥作用。

鉴别诊断：CAPS需要与获得性寒冷性荨麻疹（acquired cold urticaria, ACU）以及其他单基因家族性寒冷自身炎症综合征相鉴别，后者包括PLAID（PLCγ2相关免疫失调综合征）、FACAS（XII因子相关寒冷自身炎症综合征）等不同的遗传学类型。ACU以瘙痒性风团为主要表现，通常不伴有发热或关节痛，鉴别主要依赖临床表现和基因检测。

四、治疗策略

靶向IL-1生物制剂

IL-1抑制剂是CAPS的标准治疗，也是改善患者预后的关键。目前已在临床应用的IL-1靶向药物主要包括：

· Anakinra：重组IL-1受体拮抗剂，每日皮下注射给药；
· Canakinumab（Ilaris®） ：人源化抗IL-1β单克隆抗体，每8周左右皮下注射一次，可与IL-1β特异性结合并中和其活性，从而有效阻断炎症；
· Rilonacept：IL-1“陷阱”蛋白，每周皮下注射一次。

以上药物在临床试验中均显示出良好的疗效，能够显著控制全身炎症、减轻症状，并可有效预防器官损伤的进展。

辅助治疗

轻度FCAS患者：可以考虑采用对症支持处理，如保暖措施（避免寒冷暴露、加穿保暖衣物等）、使用抗组胺药或糖皮质激素缓解皮疹等症状。但单纯对症处理并不能从根本上阻断炎症过程。

MWS和CINCA/NOMID患者：需尽快启动IL-1抑制剂治疗。对于MWS患者，合理的抗IL-1治疗可有效控制炎症发作，延缓或预防进行性听力损害和淀粉样变性。对于CINCA/NOMID这一重型类型，早期启动靶向治疗尤其关键——尽早干预可避免不可逆的神经系统损害、骨骼畸形和死亡。

临床案例

首都医科大学附属北京儿童医院曾报道一例8岁患儿小乐，出生后2天即出现全身荨麻疹伴低热，2岁后加重为双侧膝关节疼痛。经基因检测发现NLRP3基因突变，确诊为CAPS。在使用糖皮质激素、非甾体抗炎药及生物制剂治疗后，患儿的皮疹和发热完全缓解，关节痛消失，连听力损害也得到了恢复，重返正常校园生活。

五、预后与展望

总体而言，CAPS在IL-1抑制剂问世前预后较差，尤其是MWS和CINCA/NOMID患者常在中年期因肾功能衰竭等并发症死亡。自2000年代初期IL-1靶向药物投入临床应用以来，CAPS患者的预后得到根本性改善。长期使用IL-1抑制剂的患者不仅症状得到控制，听力损害可逆转，淀粉样变性相关肾损伤也可显著延缓甚至预防。

得益于近年“精准医学”的发展和基因检测技术的进步，越来越多曾被误诊为“过敏”“脓毒症”或“全身型幼年特发性关节炎”的患者得以明确诊断，并获得精准靶向治疗。然而，该病在我国的发病率和患病率尚无系统的流行病学数据，临床认知程度仍有待提高。对于儿科医师、风湿免疫科医师和全科医师而言，提高对CAPS的认识，尤其是对有“遇冷发作、周期性症状”特点的病例保持警惕，是减少漏诊和误诊的关键。

---

主要参考文献

1. 北京协和医院周煜、宋红梅：欧洲抗风湿病联盟及美国风湿病学会关于IL-1介导的自身炎症性疾病诊疗指南解读
2. MSD诊疗手册（专业版）：遗传性cryopyrin-相关性周期性综合征（2025年修订版）
3. UpToDate临床顾问：冷炎素相关周期综合征及相关疾病（2025年9月更新）
4. J Clin Med. 2021;10(1):128: Diagnosis and Management of the Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes
5. DOAJ: Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and IL-1-Targeted Therapeutic Strategies
6. Allergy Asthma Immunol Res. 2025;17(5):547-562（寒冷性荨麻疹的鉴别诊断）
7. 中华医学会：NLRP3相关自身炎症性疾病（《第二批罕见病目录》相关解读）
8. 惠州市中心人民医院：冷炎素相关周期热综合征临床报道
9. Pediatr Rheumatol Online J. 2019; PRINT-O：冷咔啉相关周期性综合征患者教育资料#自身炎症性疾病##寒冷##预防疾病##诊断##治疗#