肝细胞癌（HCC）是一种致死率极高的肝癌，其发病机制复杂，与代谢紊乱及线粒体损伤密切相关。MEN1/menin蛋白在肝脏疾病中具有情境依赖性的功能。尽管已有研究将MEN1与HCC进展及线粒体稳态联系起来，但其在这些过程中的精确调控机制仍不完全清楚。

2026年5月28日，贵州医科大学陈腾祥，李海洋和Tengxiang Chen共同通讯在Autophagy 在线发表题为“MEN1/menin deficiency suppresses hepatocellular carcinogenesis via disrupting mitophagy-mediated mitochondrial homeostasis”的研究论文。该研究发现，在HCC细胞中，MEN1定位于线粒体外膜（OMM），这种定位由其N端线粒体靶向序列和TOMM20转位酶复合体介导。在经二乙基亚硝胺（DEN）和四氯化碳（CCl4）诱导的基因工程HCC小鼠模型中，肝细胞特异性men1缺失显著抑制了肿瘤发生，该表型与线粒体稳态受损相关。

机制上，MEN1缺失通过促进线粒体分裂、损害氧化磷酸化、降低ATP水平以及在能量应激时升高活性氧水平，从而扰乱线粒体功能。关键的是，MEN1缺失通过下调PINK1-PRKN/Parkin通路抑制线粒体自噬，导致功能失调线粒体的清除受阻并促进其细胞毒性累积。此外，MEN1在人类HCC组织中表达上调，与不良临床结局相关，并与自噬标志物呈正相关。值得注意的是，药理学激活线粒体自噬在体外和体内均可逆转MEN1缺失介导的肿瘤抑制作用。这些发现揭示了线粒体MEN1在通过调控线粒体自噬稳态驱动HCC进展中的非经典作用，并突出了MEN1-线粒体自噬轴作为HCC潜在治疗靶点的重要性。#iNature#