10家AI制药公司最受关注的靶点中，属于传统"难成药（Undruggable / Difficult-to-Drug）"范畴的主要如下：

属于"难成药/难靶"范畴的靶点

🥇 Insilico Medicine（英矽智能）

• Pan-KRAS（ISM6166），KRAS曾长期是难成药标杆，表面光滑缺深口袋、GTP亲和力极高，虽G12C已有药，但Pan-KRAS（G12D/V等）仍属难成药

• MAT2A（MTAP缺失合成致死搭档）、NLRP3、CBLB，虽近年有进展，但仍属较难成药的小分子PPI/变构靶点

• 注：TNIK（IPF）不算经典难成药，更多是First-in-class新颖靶点

🥈 Recursion Pharmaceuticals

• RBM39（REC-1245，分子胶降解剂），RBM39无酶活性口袋，传统无法用小分子抑制，靠分子胶/PROTAC降解释放功能，属典型难成药靶点

• LSD1（KDM1A），组蛋白去甲基化酶，有较浅口袋，历史上难成药，现部分突破

• MEK/CDK7，经典激酶，已成药，不属难靶

🥉 Relay Therapeutics

• SHP2（变构别构抑制剂 RLY-1971），SHP2磷酸酶长期因催化口袋难靶向+构象动态被视为难成药，近年限于变构策略才突破

• PI3Kα（H1047R 动态别构 RLY-2608），已成药但Relay用动态MD捕捉瞬态别构口袋，属"动态难靶"打法

🔹 晶泰科技（XtalPi）

• 泛TEAD抑制剂（SIGX2649），TEAD与YAP结合面大且平（蛋白-蛋白相互作用，PPI），传统难成药，靠共价/别构策略干预

• PRMT5（MTAP协同抑制剂），MTAP缺失背景下PRMT5/SAM口袋有修饰，但仍属较难成药变构靶

• GPCR（2026年$4亿合作项目），七次跨膜受体，多数亚型缺乏选择性口袋，是最大类"难成药可成靶"家族

🔹 Isomorphic Labs

• 主攻难成药/隐秘口袋（Cryptic Pocket）靶点，公开称集中攻克胰腺癌、肺癌中传统手段难以触及的不可成药靶点，重点是KRAS各亚型、部分E3连接酶隐秘口袋及难靶GPCR，未披露具体分子

🔹 Generate Biomedicines / Owkin / Schrödinger / Atomwise / Exscientia

• Generate设计的AI蛋白多针对已成药靶点（TSLP/IL家族等免疫靶点），不属经典难成药

• Owkin做靶点发现与患者分层，不直接攻难靶

• Schrödinger参与TYK2别构（TAK-279已成药），不属难靶

• Exscientia原管线A₂ₐR、PKC-θ均已有成药参照

汇总：本次榜单中明确的难成药靶点（文末图片）

补充说明
• "难成药"是动态概念：KRAS G12C已成药（Sotorasib/Adagrasib），但Pan-KRAS、SHP2、RBM39、TEAD-YAP PPI、隐秘GPCR仍被行业视为当前AI制药主攻的"残余难靶"。

• AI制药的核心叙事之一就是用结构预测（AlphaFold/IsoDDE）、动态MD（Relay）、生成式设计找隐秘口袋或变构位点，突破传统难成药壁垒。

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